{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1402"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1402","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Entwicklung von Screeningverfahren für Arzneistoffe und Metaboliten mittels LC-MS und LC-MS/MS","abstract":"Zunächst wurde ein LC-MS Screeningverfahren weiterentwickelt basierend auf einer bereits existierenden Screening Methode auf körperfremde Substanzen mit einer ESI-CID Massenspektrenbibliothek. Diese Bibliothek musste neu erstellt werden wegen Umstellung von der Software-Version eines Macintosh basierten Computersystems auf ein Windows NT basiertes System durch Einführung der „Analyst 1.1“ Software im Jahr 2001. Die Ionisierbarkeit von in-source CID mit ESI und APCI für ausgewählte Substanzen, wurde verglichen. Dabei wurde festgestellt, dass bei APCI häufig stärkere Fragmentierung auftrat (z.B. 1,4-Dihydropyrin Calciumantagonisten, Antidiabetika, Angiotensin-AT1-Rezeptor-Antagonisten), während bei ESI mehr protonierte Moleküle und in geringem Maß eine zusätzliche Alkali-Adduktbildung zu beobachten war. Wegen dieser höheren Spezifität der ESI-Spektren wurde die Bibliothek mittels in-source ESI-CID bei drei unterschiedlichen Kollisionsenergien (20, 50, 80V DP) erstellt: von ca. 430 Substanzen wurden Q1-Scan Massenspektren mit jeweils drei Spektren pro Substanz aufgenommen.
Weitere Entwicklung beinhaltete die Untersuchung von möglicher Ionensuppression bei ESI in Abhängigkeit von Extraktionsverfahren. Festgestellt wurden zunehmende Suppressionseffekte mit Zunahme der im Extrakt enthaltenen Verunreinigungen, in der Reihenfolge: Mischphasenextraktion (basischer Extrakt < saurer/neutraler Extrakt) < Flüssig-Flüssig-Extrakt < Proteinfällung. Zur Entwicklung einer geeigneten chromatographischen Trennung wurden Retentionszeitmarker eingeführt, mehrere Säulen (zwei RP C18 und eine Phenylpropyl-Phase mit polarem Endcapping) mit unterschiedlichen Gradienten getestet. Am besten geeignet war die Synergi Polar RP Säule mit der Phenylpropyl-Phase, da hiermit die beste Retention von polaren Komponenten und Abtrennung von der LC-Front, sowie die optimale Abtrennung von lipophilen Komponenten von spät eluierenden Matrixbestandteilen erreicht wurde.
Die Auswirkungen der Eluentenzusammensetzung auf die Ionisierbarkeit von ausgewählten Substanzen wurde mit Hilfe der „Post Column“ (PC) Zugabe von organischen Lösungsmitteln (Methanol und Acetonitril bzw. Gemischen) untersucht. Steigende Lösungsmittelvolumina wirkten sich bei gleich bleibender Zusammensetzung tendenziell negativ auf die Ionenausbeute aus, während bei einigen Substanzen durch organischen Modifierzusatz die Ionenausbeute zunahm. Für die Screeningmethode wurde die PC-Zugabe nicht generell empfohlen.
Die in-source CID Spektren, Strukturformeln, Substanz- und Retentionszeitdaten wurden in einer Access-Datenbank zusammengefasst, welche eine Suchfunktion nach Substanzkriterien (protoniertem Molekül, Fragmentionen etc.) enthält und zur Publikation der Massenspektren dient (http://www.uniklinik-freiburg.de/i/rme/de/pix/in-source-cid-mueller.pdf). Die Analyst Software ließ erst in einer späteren Upgrade-Version ab Sommer 2003 eine funktionsfähige Bibliothekserstellung zu (Version 1.4).
Basierend auf dieser Methodenentwicklung wurde mit Hilfe einer in Zusammenarbeit mit B. Maralíková (Universität Pardubice, Tschechien / Institut für Rechtsmedizin Universitätsklinikum Freiburg) erstellten MS/MS-Bibliothek („MS2-2004“, 730 Substanzen) und einer neuen linearen Ionenfalle (QTrap) ein „Multi Target Screeningverfahren“ auf 302 forensisch relevante Substanzen mit „Information Dependent Acquisition“ und anschließender Identifizierung durch MS/MS Bibliothekssuche entwickelt. Dazu wurde MRM als „Survey Scan“ und EPI als „Dependent Scan“ zur Aufnahme der Produkt-Ionen Spektren verwendet. Mit diesem Verfahren ist es möglich, die Substanzen in einem Lauf identifizieren und detektieren zu können. Das Verfahren wurde erfolgreich in 30 forensischen Fällen getestet.
Für klinische und forensische Fragestellungen wurde eine gezielte Methode für 1,4-Dihydropyridin Calciumantagonisten mit MRM erstellt. Mit Hilfe dieser Methode war der Nachweis von elf 1,4-DHP in therapeutischen und toxischen Konzentrationen im Serum möglich.","abstract_html":"Zunächst wurde ein LC-MS Screeningverfahren weiterentwickelt basierend auf einer bereits existierenden Screening Methode auf körperfremde Substanzen mit einer ESI-CID Massenspektrenbibliothek. Diese Bibliothek musste neu erstellt werden wegen Umstellung von der Software-Version eines Macintosh basierten Computersystems auf ein Windows NT basiertes System durch Einführung der „Analyst 1.1“ Software im Jahr 2001. Die Ionisierbarkeit von in-source CID mit ESI und APCI für ausgewählte Substanzen, wurde verglichen. Dabei wurde festgestellt, dass bei APCI häufig stärkere Fragmentierung auftrat (z.B. 1,4-Dihydropyrin Calciumantagonisten, Antidiabetika, Angiotensin-AT1-Rezeptor-Antagonisten), während bei ESI mehr protonierte Moleküle und in geringem Maß eine zusätzliche Alkali-Adduktbildung zu beobachten war. Wegen dieser höheren Spezifität der ESI-Spektren wurde die Bibliothek mittels in-source ESI-CID bei drei unterschiedlichen Kollisionsenergien (20, 50, 80V DP) erstellt: von ca. 430 Substanzen wurden Q1-Scan Massenspektren mit jeweils drei Spektren pro Substanz aufgenommen. <br>Weitere Entwicklung beinhaltete die Untersuchung von möglicher Ionensuppression bei ESI in Abhängigkeit von Extraktionsverfahren. Festgestellt wurden zunehmende Suppressionseffekte mit Zunahme der im Extrakt enthaltenen Verunreinigungen, in der Reihenfolge: Mischphasenextraktion (basischer Extrakt < saurer/neutraler Extrakt) < Flüssig-Flüssig-Extrakt < Proteinfällung. Zur Entwicklung einer geeigneten chromatographischen Trennung wurden Retentionszeitmarker eingeführt, mehrere Säulen (zwei RP C18 und eine Phenylpropyl-Phase mit polarem Endcapping) mit unterschiedlichen Gradienten getestet. Am besten geeignet war die Synergi Polar RP Säule mit der Phenylpropyl-Phase, da hiermit die beste Retention von polaren Komponenten und Abtrennung von der LC-Front, sowie die optimale Abtrennung von lipophilen Komponenten von spät eluierenden Matrixbestandteilen erreicht wurde. <br>Die Auswirkungen der Eluentenzusammensetzung auf die Ionisierbarkeit von ausgewählten Substanzen wurde mit Hilfe der „Post Column“ (PC) Zugabe von organischen Lösungsmitteln (Methanol und Acetonitril bzw. Gemischen) untersucht. Steigende Lösungsmittelvolumina wirkten sich bei gleich bleibender Zusammensetzung tendenziell negativ auf die Ionenausbeute aus, während bei einigen Substanzen durch organischen Modifierzusatz die Ionenausbeute zunahm. Für die Screeningmethode wurde die PC-Zugabe nicht generell empfohlen. <br>Die in-source CID Spektren, Strukturformeln, Substanz- und Retentionszeitdaten wurden in einer Access-Datenbank zusammengefasst, welche eine Suchfunktion nach Substanzkriterien (protoniertem Molekül, Fragmentionen etc.) enthält und zur Publikation der Massenspektren dient (http://www.uniklinik-freiburg.de/i/rme/de/pix/in-source-cid-mueller.pdf). Die Analyst Software ließ erst in einer späteren Upgrade-Version ab Sommer 2003 eine funktionsfähige Bibliothekserstellung zu (Version 1.4). <br>Basierend auf dieser Methodenentwicklung wurde mit Hilfe einer in Zusammenarbeit mit B. Maralíková (Universität Pardubice, Tschechien / Institut für Rechtsmedizin Universitätsklinikum Freiburg) erstellten MS/MS-Bibliothek („MS2-2004“, 730 Substanzen) und einer neuen linearen Ionenfalle (QTrap) ein „Multi Target Screeningverfahren“ auf 302 forensisch relevante Substanzen mit „Information Dependent Acquisition“ und anschließender Identifizierung durch MS/MS Bibliothekssuche entwickelt. Dazu wurde MRM als „Survey Scan“ und EPI als „Dependent Scan“ zur Aufnahme der Produkt-Ionen Spektren verwendet. Mit diesem Verfahren ist es möglich, die Substanzen in einem Lauf identifizieren und detektieren zu können. Das Verfahren wurde erfolgreich in 30 forensischen Fällen getestet. <br>Für klinische und forensische Fragestellungen wurde eine gezielte Methode für 1,4-Dihydropyridin Calciumantagonisten mit MRM erstellt. 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Weitere Entwicklung beinhaltete die Untersuchung von möglicher Ionensuppression bei ESI in Abhängigkeit von Extraktionsverfahren. Festgestellt wurden zunehmende Suppressionseffekte mit Zunahme der im Extrakt enthaltenen Verunreinigungen, in der Reihenfolge: Mischphasenextraktion (basischer Extrakt < saurer/neutraler Extrakt) < Flüssig-Flüssig-Extrakt < Proteinfällung. Zur Entwicklung einer geeigneten chromatographischen Trennung wurden Retentionszeitmarker eingeführt, mehrere Säulen (zwei RP C18 und eine Phenylpropyl-Phase mit polarem Endcapping) mit unterschiedlichen Gradienten getestet. Am besten geeignet war die Synergi Polar RP Säule mit der Phenylpropyl-Phase, da hiermit die beste Retention von polaren Komponenten und Abtrennung von der LC-Front, sowie die optimale Abtrennung von lipophilen Komponenten von spät eluierenden Matrixbestandteilen erreicht wurde.
Die Auswirkungen der Eluentenzusammensetzung auf die Ionisierbarkeit von ausgewählten Substanzen wurde mit Hilfe der „Post Column“ (PC) Zugabe von organischen Lösungsmitteln (Methanol und Acetonitril bzw. Gemischen) untersucht. Steigende Lösungsmittelvolumina wirkten sich bei gleich bleibender Zusammensetzung tendenziell negativ auf die Ionenausbeute aus, während bei einigen Substanzen durch organischen Modifierzusatz die Ionenausbeute zunahm. Für die Screeningmethode wurde die PC-Zugabe nicht generell empfohlen.
Die in-source CID Spektren, Strukturformeln, Substanz- und Retentionszeitdaten wurden in einer Access-Datenbank zusammengefasst, welche eine Suchfunktion nach Substanzkriterien (protoniertem Molekül, Fragmentionen etc.) enthält und zur Publikation der Massenspektren dient (http://www.uniklinik-freiburg.de/i/rme/de/pix/in-source-cid-mueller.pdf). Die Analyst Software ließ erst in einer späteren Upgrade-Version ab Sommer 2003 eine funktionsfähige Bibliothekserstellung zu (Version 1.4).
Basierend auf dieser Methodenentwicklung wurde mit Hilfe einer in Zusammenarbeit mit B. Maralíková (Universität Pardubice, Tschechien / Institut für Rechtsmedizin Universitätsklinikum Freiburg) erstellten MS/MS-Bibliothek („MS2-2004“, 730 Substanzen) und einer neuen linearen Ionenfalle (QTrap) ein „Multi Target Screeningverfahren“ auf 302 forensisch relevante Substanzen mit „Information Dependent Acquisition“ und anschließender Identifizierung durch MS/MS Bibliothekssuche entwickelt. Dazu wurde MRM als „Survey Scan“ und EPI als „Dependent Scan“ zur Aufnahme der Produkt-Ionen Spektren verwendet. Mit diesem Verfahren ist es möglich, die Substanzen in einem Lauf identifizieren und detektieren zu können. Das Verfahren wurde erfolgreich in 30 forensischen Fällen getestet.
Für klinische und forensische Fragestellungen wurde eine gezielte Methode für 1,4-Dihydropyridin Calciumantagonisten mit MRM erstellt. Mit Hilfe dieser Methode war der Nachweis von elf 1,4-DHP in therapeutischen und toxischen Konzentrationen im Serum möglich.","A LC-MS screening procedure has been developed based on an existing screening method for drugs, poisons and metabolites with an ESI-CID mass spectra library.
A new library has been built up because of the change of the software version of a Macintosh based system to a Windows NT based system by using \"Analyst 1.1\" software in 2001.
The ionisation of selected substances with in-source CID with ESI and APCI was compared. More fragmentation was observed using APCI (e.g. for 1,4-dihydropyridine calcium antagonists, angiotensin-AT1-antagonists and antidiabetics). Using ESI more protonated molecular ions and more sodium/potassium adducts were observed. Because of this higher specifity the new library was built up using in-source ESI-CID at three different collision energies (20,50,80 V DP): Q1-Scan mass spectra from around 430 compounds were acquired. Furthermore ion-suppression effects during electrospray-ionisation caused by different sample preparation procedures for serum were investigated. Mixed mode solid phase extraction (basic extract < neutral/acid extract) showed less ion-suppression than liquid-liquid extraction and protein precipitation.
For the HPLC method retention time markers were adopted and different columns ( two RP 18 and a polar end capped phenylpropyl phase) and gradients were tested.
The tested Synergi Polar RP with the phenylpropyl phase was suited the best: polar compounds were hold back longer - so a good separation from the LC-front was possible as well as a good separation of unpolar substances from late eluting matrix compounds.
The effects of the solvent composition on ionisation were tested on selected compounds by adding different organic solvents (acetonitrile, methanol) \"post column\". Higher volumes of solvent lead in general to less ion intensities. For some compounds the addition of modifier caused higher ion intensities.
For the developed screening procedure a general \"post column\" addition of organic solvents was not recommended.
The in-source CID spectra, structures, data and retention time of the compounds have been combined in an Access-database, which contains a search function (protonated molecular ion, fragment ions, etc.) and can used for publishing the mass spectra.
(http://www.uniklinik-freiburg.de/i/rme/de/pix/in-source-cid-mueller.pdf).
A library function in Analyst software was realised in a upgrade version (Analyst 1.4) in summer 2003.
Based on this method a \"Multi Target Screening Procedure\" for 300 forensic relevant compounds with \"Information Dependent Acquistion\" and following MS/MS library search on a QTrap instrument has been developed. MRM mode was used as \"survey scan\" and EPI was used as \"dependent scan\". The MS/MS library (MS2-2004, 730 compounds) was built up in collaboration with B. Maralíková (University Pardubice, Czech Republic). With this procedure compounds can be detected and identified in one run. The method was tested successfully in 30 forensic cases.
Furthermore a target screening method for the detection of eleven 1,4-dihydropyridine calcium antagonists was developed."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Entwicklung von Screeningverfahren für Arzneistoffe und Metaboliten mittels LC-MS und LC-MS/MS","Development of screening procedures for drugs and metabolites with LC-MS and LC-MS/MS"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Weinmann, Wolfgang"],"dc:creator":["Müller, Claudia"],"dc:description.abstract":["Zunächst wurde ein LC-MS Screeningverfahren weiterentwickelt basierend auf einer bereits existierenden Screening Methode auf körperfremde Substanzen mit einer ESI-CID Massenspektrenbibliothek. Diese Bibliothek musste neu erstellt werden wegen Umstellung von der Software-Version eines Macintosh basierten Computersystems auf ein Windows NT basiertes System durch Einführung der „Analyst 1.1“ Software im Jahr 2001. Die Ionisierbarkeit von in-source CID mit ESI und APCI für ausgewählte Substanzen, wurde verglichen. Dabei wurde festgestellt, dass bei APCI häufig stärkere Fragmentierung auftrat (z.B. 1,4-Dihydropyrin Calciumantagonisten, Antidiabetika, Angiotensin-AT1-Rezeptor-Antagonisten), während bei ESI mehr protonierte Moleküle und in geringem Maß eine zusätzliche Alkali-Adduktbildung zu beobachten war. Wegen dieser höheren Spezifität der ESI-Spektren wurde die Bibliothek mittels in-source ESI-CID bei drei unterschiedlichen Kollisionsenergien (20, 50, 80V DP) erstellt: von ca. 430 Substanzen wurden Q1-Scan Massenspektren mit jeweils drei Spektren pro Substanz aufgenommen.
Weitere Entwicklung beinhaltete die Untersuchung von möglicher Ionensuppression bei ESI in Abhängigkeit von Extraktionsverfahren. Festgestellt wurden zunehmende Suppressionseffekte mit Zunahme der im Extrakt enthaltenen Verunreinigungen, in der Reihenfolge: Mischphasenextraktion (basischer Extrakt < saurer/neutraler Extrakt) < Flüssig-Flüssig-Extrakt < Proteinfällung. Zur Entwicklung einer geeigneten chromatographischen Trennung wurden Retentionszeitmarker eingeführt, mehrere Säulen (zwei RP C18 und eine Phenylpropyl-Phase mit polarem Endcapping) mit unterschiedlichen Gradienten getestet. Am besten geeignet war die Synergi Polar RP Säule mit der Phenylpropyl-Phase, da hiermit die beste Retention von polaren Komponenten und Abtrennung von der LC-Front, sowie die optimale Abtrennung von lipophilen Komponenten von spät eluierenden Matrixbestandteilen erreicht wurde.
Die Auswirkungen der Eluentenzusammensetzung auf die Ionisierbarkeit von ausgewählten Substanzen wurde mit Hilfe der „Post Column“ (PC) Zugabe von organischen Lösungsmitteln (Methanol und Acetonitril bzw. Gemischen) untersucht. Steigende Lösungsmittelvolumina wirkten sich bei gleich bleibender Zusammensetzung tendenziell negativ auf die Ionenausbeute aus, während bei einigen Substanzen durch organischen Modifierzusatz die Ionenausbeute zunahm. Für die Screeningmethode wurde die PC-Zugabe nicht generell empfohlen.
Die in-source CID Spektren, Strukturformeln, Substanz- und Retentionszeitdaten wurden in einer Access-Datenbank zusammengefasst, welche eine Suchfunktion nach Substanzkriterien (protoniertem Molekül, Fragmentionen etc.) enthält und zur Publikation der Massenspektren dient (http://www.uniklinik-freiburg.de/i/rme/de/pix/in-source-cid-mueller.pdf). Die Analyst Software ließ erst in einer späteren Upgrade-Version ab Sommer 2003 eine funktionsfähige Bibliothekserstellung zu (Version 1.4).
Basierend auf dieser Methodenentwicklung wurde mit Hilfe einer in Zusammenarbeit mit B. Maralíková (Universität Pardubice, Tschechien / Institut für Rechtsmedizin Universitätsklinikum Freiburg) erstellten MS/MS-Bibliothek („MS2-2004“, 730 Substanzen) und einer neuen linearen Ionenfalle (QTrap) ein „Multi Target Screeningverfahren“ auf 302 forensisch relevante Substanzen mit „Information Dependent Acquisition“ und anschließender Identifizierung durch MS/MS Bibliothekssuche entwickelt. Dazu wurde MRM als „Survey Scan“ und EPI als „Dependent Scan“ zur Aufnahme der Produkt-Ionen Spektren verwendet. Mit diesem Verfahren ist es möglich, die Substanzen in einem Lauf identifizieren und detektieren zu können. Das Verfahren wurde erfolgreich in 30 forensischen Fällen getestet.
Für klinische und forensische Fragestellungen wurde eine gezielte Methode für 1,4-Dihydropyridin Calciumantagonisten mit MRM erstellt. Mit Hilfe dieser Methode war der Nachweis von elf 1,4-DHP in therapeutischen und toxischen Konzentrationen im Serum möglich.","A LC-MS screening procedure has been developed based on an existing screening method for drugs, poisons and metabolites with an ESI-CID mass spectra library.
A new library has been built up because of the change of the software version of a Macintosh based system to a Windows NT based system by using \"Analyst 1.1\" software in 2001.
The ionisation of selected substances with in-source CID with ESI and APCI was compared. More fragmentation was observed using APCI (e.g. for 1,4-dihydropyridine calcium antagonists, angiotensin-AT1-antagonists and antidiabetics). Using ESI more protonated molecular ions and more sodium/potassium adducts were observed. Because of this higher specifity the new library was built up using in-source ESI-CID at three different collision energies (20,50,80 V DP): Q1-Scan mass spectra from around 430 compounds were acquired. Furthermore ion-suppression effects during electrospray-ionisation caused by different sample preparation procedures for serum were investigated. Mixed mode solid phase extraction (basic extract < neutral/acid extract) showed less ion-suppression than liquid-liquid extraction and protein precipitation.
For the HPLC method retention time markers were adopted and different columns ( two RP 18 and a polar end capped phenylpropyl phase) and gradients were tested.
The tested Synergi Polar RP with the phenylpropyl phase was suited the best: polar compounds were hold back longer - so a good separation from the LC-front was possible as well as a good separation of unpolar substances from late eluting matrix compounds.
The effects of the solvent composition on ionisation were tested on selected compounds by adding different organic solvents (acetonitrile, methanol) \"post column\". Higher volumes of solvent lead in general to less ion intensities. For some compounds the addition of modifier caused higher ion intensities.
For the developed screening procedure a general \"post column\" addition of organic solvents was not recommended.
The in-source CID spectra, structures, data and retention time of the compounds have been combined in an Access-database, which contains a search function (protonated molecular ion, fragment ions, etc.) and can used for publishing the mass spectra.
(http://www.uniklinik-freiburg.de/i/rme/de/pix/in-source-cid-mueller.pdf).
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