Genetische Untersuchungen zum Interleukin-13 Rezeptor alpha2 – einem Kandidatengen der Atopieentstehung
Der Interleukin-4 / Interleukin-13 Signalweg nimmt in der Pathogenese der Atopie eine zentrale Stellung ein. Sowohl für die Zytokine, als auch für Rezeptorketten und Signalmoleküle konnte eine Beteiligung am atopischen Geschehen nachgewiesen werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde versucht, mit Hilfe von SSCP-Gelelektrophorese und RFLP-Analyse Polymorphismen und Aminosäurevarianten zu finden, und damit zu klären, ob Interleukin-13 Rezeptor alpha2 als zentrales Protein mit Atopieentstehung assoziiert ist. Basis der Untersuchungen waren DNA-Proben aus zwei großen Populationen mit insgesamt 263 Individuen (107 Familien) sowie aus einer Suchpopulation bestehend aus 52 genetisch unabhängigen Individuen. Diese Suchpopulation diente dem Screening nach Polymorphismen auf der Basis einer SSCP-Analyse. Dabei wurden die 18 Exons und der Promotor-Bereich unter mindestens vier Gelelektrophorese-Konditionen getestet, um eine hohe Sensitivität zu erreichen. Auffälligkeiten im SSCP-Gel wurden durch Sequenzierung verifiziert und dann durch RFLP-Analyse die Allelfrequenz der Variante bestimmt. Zwar wurden Mutationen gefunden, jedoch lagen deren Allelfrequenzen so niedrig, dass sie sich für Assoziationsuntersuchungen nicht eigneten. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung beruht auf der Tatsache, dass sich das Gen des Interleukin-13 Rezeptor alpha2 auf dem X-Chromosom befindet. Es konnte nachgewiesen werden, dass sich auf dem Geschlechtschromosom Regionen mit geringer SNP-Inzidenz befinden, was möglicherweise auf evolutionäre Koaleszenz-Ereignisse wie „selective sweep“ und „bottlenecks“ (Populations-Engstellen) zurückzuführen ist. Auch spekulative Annahmen wie die eines geschützten chromosomalen Bereichs unterstützen diese These. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegenden Untersuchungen eine nennenswerte Beteiligung von Interleukin-13 Rezeptor alpha2 bei der Entstehung atopischer Erkrankungen als unwahrscheinlich erscheinen lassen. Folgearbeiten, die regulatorische Genbereiche sowie noch nicht aufgearbeitete assoziierte Proteine des Signalwegs untersuchen, könnten zur weiteren Aufklärung der Beteiligung des Signalwegs an der Entstehung allergischer Krankheitsbilder beitragen.
Interleukin-13 Rezeptor alpha2, Polymorphismus, SNP, Alpha-2-Rezeptor, Interleukin 4, interleukin-13 receptor alpha2, polymorphism, single nucleotide polymorphism
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