Neurophysiologische Charakterisierung der wasserlöslichen Fraktion eines Johanniskrautextraktes und dessen Einfluß auf die Langzeitpotenzierung
Der antidepressive Wirkmechanismus von Hypericum perforatum (Johanniskraut) ist noch nicht vollständig geklärt. Er scheint sich aus mehreren Wirkkomponenten zusammenzusetzen. Zwei der Wirkstoffe, Hypericin und Hyperforin, hielt man bislang für die wesentlichen neuroaktiven Bestandteile von Johanniskrautextrakten. Eine wasserlösliche Fraktion von Hypericum perforatum (HYPWS, hypericum perforatum water soluble), die weder Hypericin noch Hyperforin enthält, zeigte in Vorversuchen exzitatorische Eigenschaften und war in tierexperimentellen Depressionsmodellen antidepressiv wirksam. Die elektrophysiologische Untersuchung des Wirkmechanismus von HYPWS und sein Verhalten im Niedrig-Magnesium-Modell sowie sein Einfluß auf LTP (Langzeitpotenzierung) sind Inhalt dieser Arbeit. Die Untersuchungen wurden an hippocampalen Gewebsschnitten von Meerschweinchen vorgenommen. Es wurde mit zwei elektrophysiologischen Ableitungsmustern gearbeitet: mit PS (population spikes) und EPSP (exzitatorische postsynaptische Potentiale). Im Niedrig-Magnesium-Modell führte HYPWS zu einer nicht signifikanten Erhöhung der Feuerungsrate. Eine antikonvulsive Wirkung erscheint daher unwahrscheinlich. Die eher erregende Wirkung von HYPWS im Niedrig-Magnesium-Modell paßt zu der nachgewiesenen exzitatorischen HYPWS-Wirkung. Ob die beobachtete Frequenzzunahme einer tatsächlichen prokonvulsiven Wirkung entspricht, läßt sich daraus nicht folgern. Eine Senkung der Krampfschwelle ist als Nebenwirkung von Hypericumpräparaten bislang nicht beschrieben worden. Auch auf LTP hatte HYPWS keinen signifikanten Einfluß. Allerdings wurde eine Anpassungsregulierung im Versuchsablauf vorgenommen, ohne die eventuell eine signifikante LTP-Erhöhung zu beobachten gewesen wäre. Dies wäre mit der nachgewiesenen nootropen Wirksamkeit von Hypericumpräparaten vereinbar. Durch Kombinationsversuche mit Antagonisten konnte der Wirkmechanismus der exzitatorischen HYPWS-Wirkung entschlüsselt werden. Eine Exzitation kann zum einen durch eine agonistische Wirkung auf postsynaptische Glutamatrezeptoren vermittelt werden. Eine mögliche HYPWS-Wirkung auf NMDA-Rezeptoren war bereits anhand der Niedrig-Magnesium-Modell-Versuche und der LTP-Versuche untersucht worden. Eine agonistische HYPWS-Wirkung auf NMDA-Rezeptoren erscheint aufgrund der Ergebnisse unwahrscheinlich. Die exzitatorische HYPWS-Wirkung konnte durch die Kombination mit dem AMPA-Rezeptor-Antagonisten CNQX komplett aufgehoben. Die Exzitation scheint also über AMPA-Rezeptoren vermittelt zu sein. Zum anderen kann eine Exzitation durch die Hemmung inhibitorischer Rezeptoren vermittelt werden. Daher wurden Kombinationsversuche von HYPWS mit Schwellenwertkonzentrationen von GABA-Rezeptor-Antagonisten durchgeführt. Die Kombination mit einer Schwellenwertkonzentration des GABAA-Rezeptor-Antagonisten Bicucullin führte zu einer leichten, statistisch nicht signifikanten Verstärkung der exzitatorischen HYPWS-Wirkung. Die Kombination mit einer Schwellenwertkonzentration des GABAB-Rezeptor-Antagonisten Phaclofen bewirkte hingegen eine signifikante Verstärkung. Dieser Effekt konnte durch den AMPA-Rezeptor-Antagonisten CNQX komplett inhibiert werden. Daraus läßt sich folgern, daß die Exzitation durch eine agonistische Wirkung auf AMPA-Rezeptoren erzeugt und durch eine erhöhte Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt verstärkt wird. Die erhöhte Glutamatkonzentration wird durch die Blockierung präsynaptischer GABAB-Rezeptoren erreicht. Einer AMPA-Rezeptor potenzierenden Substanz (LY392098) wurde in tierexperimentellen Depressionsmodellen eine antidepressive Wirksamkeit nachgewiesen. Der nachgewiesene Wirkmechanismus kann somit nicht nur die Exzitation, sondern auch die antidepressive Wirkung von HYPWS erklären. Die antidepressive Wirkung wird wahrscheinlich durch eine indirekte GABAerge Komponente unterstützt. Hypericin und Hyperforin sind somit nicht die einzigen neuroaktiven Bestandteile von Hypericum perforatum. Die wasserlöslichen Bestandteile sollten daher bei der Standardisierung von Hypericumpräparaten berücksichtigt werden. Eine nähere Untersuchung der einzelnen Bestandteile von HYPWS wäre wünschenswert und würde eine exaktere Standardisierung von Hypericumpräparaten erlauben. Der antidepressive Wirkmechanismus von Hypericum perforatum (Johanniskraut) ist noch nicht vollständig geklärt. Er scheint sich aus mehreren Wirkkomponenten zusammenzusetzen. Zwei der Wirkstoffe, Hypericin und Hyperforin, hielt man bislang für die wesentlichen neuroaktiven Bestandteile von Johanniskrautextrakten. Eine wasserlösliche Fraktion von Hypericum perforatum (HYPWS, hypericum perforatum water soluble), die weder Hypericin noch Hyperforin enthält, zeigte in Vorversuchen exzitatorische Eigenschaften und war in tierexperimentellen Depressionsmodellen antidepressiv wirksam. Die elektrophysiologische Untersuchung des Wirkmechanismus von HYPWS und sein Verhalten im Niedrig-Magnesium-Modell sowie sein Einfluß auf LTP (Langzeitpotenzierung) sind Inhalt dieser Arbeit. Die Untersuchungen wurden an hippocampalen Gewebsschnitten von Meerschweinchen vorgenommen. Es wurde mit zwei elektrophysiologischen Ableitungsmustern gearbeitet: mit PS (population spikes) und EPSP (exzitatorische postsynaptische Potentiale). Im Niedrig-Magnesium-Modell führte HYPWS zu einer nicht signifikanten Erhöhung der Feuerungsrate. Eine antikonvulsive Wirkung erscheint daher unwahrscheinlich. Die eher erregende Wirkung von HYPWS im Niedrig-Magnesium-Modell paßt zu der nachgewiesenen exzitatorischen HYPWS-Wirkung. Ob die beobachtete Frequenzzunahme einer tatsächlichen prokonvulsiven Wirkung entspricht, läßt sich daraus nicht folgern. Eine Senkung der Krampfschwelle ist als Nebenwirkung von Hypericumpräparaten bislang nicht beschrieben worden. Auch auf LTP hatte HYPWS keinen signifikanten Einfluß. Allerdings wurde eine Anpassungsregulierung im Versuchsablauf vorgenommen, ohne die eventuell eine signifikante LTP-Erhöhung zu beobachten gewesen wäre. Dies wäre mit der nachgewiesenen nootropen Wirksamkeit von Hypericumpräparaten vereinbar. Durch Kombinationsversuche mit Antagonisten konnte der Wirkmechanismus der exzitatorischen HYPWS-Wirkung entschlüsselt werden. Eine Exzitation kann zum einen durch eine agonistische Wirkung auf postsynaptische Glutamatrezeptoren vermittelt werden. Eine mögliche HYPWS-Wirkung auf NMDA-Rezeptoren war bereits anhand der Niedrig-Magnesium-Modell-Versuche und der LTP-Versuche untersucht worden. Eine agonistische HYPWS-Wirkung auf NMDA-Rezeptoren erscheint aufgrund der Ergebnisse unwahrscheinlich. Die exzitatorische HYPWS-Wirkung konnte durch die Kombination mit dem AMPA-Rezeptor-Antagonisten CNQX komplett aufgehoben. Die Exzitation scheint also über AMPA-Rezeptoren vermittelt zu sein. Zum anderen kann eine Exzitation durch die Hemmung inhibitorischer Rezeptoren vermittelt werden. Daher wurden Kombinationsversuche von HYPWS mit Schwellenwertkonzentrationen von GABA-Rezeptor-Antagonisten durchgeführt. Die Kombination mit einer Schwellenwertkonzentration des GABAA-Rezeptor-Antagonisten Bicucullin führte zu einer leichten, statistisch nicht signifikanten Verstärkung der exzitatorischen HYPWS-Wirkung. Die Kombination mit einer Schwellenwertkonzentration des GABAB-Rezeptor-Antagonisten Phaclofen bewirkte hingegen eine signifikante Verstärkung. Dieser Effekt konnte durch den AMPA-Rezeptor-Antagonisten CNQX komplett inhibiert werden. Daraus läßt sich folgern, daß die Exzitation durch eine agonistische Wirkung auf AMPA-Rezeptoren erzeugt und durch eine erhöhte Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt verstärkt wird. Die erhöhte Glutamatkonzentration wird durch die Blockierung präsynaptischer GABAB-Rezeptoren erreicht. Einer AMPA-Rezeptor potenzierenden Substanz (LY392098) wurde in tierexperimentellen Depressionsmodellen eine antidepressive Wirksamkeit nachgewiesen. Der nachgewiesene Wirkmechanismus kann somit nicht nur die Exzitation, sondern auch die antidepressive Wirkung von HYPWS erklären. Die antidepressive Wirkung wird wahrscheinlich durch eine indirekte GABAerge Komponente unterstützt. Hypericin und Hyperforin sind somit nicht die einzigen neuroaktiven Bestandteile von Hypericum perforatum. Die wasserlöslichen Bestandteile sollten daher bei der Standardisierung von Hypericumpräparaten berücksichtigt werden. Eine nähere Untersuchung der einzelnen Bestandteile von HYPWS wäre wünschenswert und würde eine exaktere Standardisierung von Hypericumpräparaten erlauben.
AMPA-Rezeptor, GABA B-Rezeptor, St John's wort, Hypericum, depression, AMPA-receptor, GABA B-receptor
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