Einfluss der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin und Lovastatin auf die Regulation der Hepatischen Lipase

Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen für Männer und Frauen. Jeder zweite Bundesbürger stirbt heute an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. Diese Erkrankung der Arterienwand wird durch ein breites Spektrum an Risikofaktoren begünstigt. Dazu gehören Fettstoffwechselstörungen, insbesondere Hypercholesterinämie, sowie Hypertonie, Hyperglykämie (Diabetes mellitus), Adipositas, Hyperhomocysteinämie und Rauchen, deren Bedeutung in zahlreichen, prospektiv angelegten klinisch-epidemiologischen Studien gesichert werden konnte. Diese Studien haben das Gesamtcholesterin als einen der wichtigsten Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit (KHK) identifiziert. Das LDL-Cholesterin, das als kausaler Faktor der KHK gilt, wird nach derzeitigem Kenntnisstand am effektivsten durch HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) gesenkt. <br>Die Hepatische Lipase (HL) hat wichtige Funktionen im Fettstoffwechsel. Sie ist beteiligt bei der Hydrolyse von Triacylglyzeriden und Phospholipiden der HDL2 zu antiatherogenen, cholesterinreichen HDL3 sowie bei der Katalysierung der Hydrolyse von großen triacylglyzeridreichen LDL zu kleinen, dichten und atherogenen LDL-Partikeln. Die Konzentration der kleinen, dichten LDL korreliert positiv mit der Aktivität der HL. Studien, in denen der Einfluss von Statinen auf die HL untersucht wurde, zeigten, dass die Aktivität der HL in vivo durch Statine gesenkt werden kann. In dieser Arbeit wurde untersucht, welcher Mechanismus der Regulation der HL durch Statine zugrunde liegt. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die HL in vitro posttranslationell durch Atorvastatin bzw. Lovastatin reguliert wird. Dies geschieht durch die statininduzierte Aktivierung des Proteasoms, für das das HL-Protein als Substrat zu dienen scheint. Die Kompetition mit einem Hemmer des Proteasoms, MG-132, hebt den vorzeitigen und/oder verstärkten Abbau des Proteins vollständig auf. Neben der posttranslationellen Regulation kann durch die Statine aber auch eine Beeinflussung der Transkription bzw. Translation stattfinden. Es konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin und Lovastatin zu einer Abnahme der Menge an mRNA aber auch zu einer geringeren Transkriptionsrate führen. Diese negative Regulation findet nicht in Abhängigkeit voneinander statt, die Abnahme der mRNA ist nicht Folge einer verminderten Transkription. Vielmehr scheinen unterschiedliche Mechanismen verantwortlich zu sein. Schließlich konnte gezeigt werden, dass der Einfluss von Atorvastatin und Lovastatin auf die Transkription durch den Transkriptionsfaktor SREBP, der in Abhängigkeit vom Cholesteringehalt in der Zelle aktiviert wird, erklärt werden könnte. In radioaktiven Bindungsversuchen konnten Bindungsstellen für SREBP im Promotor der HL identifiziert werden. Die nähere Charakterisierung der bindenden Proteine und der Einsatz von in der Bindungsstelle gezielt mutierten Promotorfragmenten zeigen, dass SREBPs möglicherweise an der statinabhängigen Regulation der HL beteiligt sind.

Author dc:creator

• Ahl, Daniela

Contributors dc:contributor

• Neuhaus, Gunther

• Hepatische Lipase
• Regulation
• Hepatic Lipase

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