{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1125"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1125","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Der Mineralokortikoidrezeptor ist keine Voraussetzung für die Stimulation des epithelialen Na+-Transportes durch Glukokortikoide-Messungen an der Mineralokortikoidrezeptor Knock-out Maus","abstract":"Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Regulation des epithelialen Na+-Transportes durch Mineralokortikoide und Glukokortikoide am Modell der Mineralokortikoid-Rezeptor Knock-out (MR-KO) Maus. Glukokortikoide steigern in Mineralokortikoid-empfindlichen Geweben, die sowohl den Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) als auch den Glucokortikoid-Rezeptor (GR) exprimieren den epithelialen Na+-Transport über die Aktivierung des epithelialen Na+ Kanales (ENaC). Diese Wirkung wird beobachtet, wenn Glukokortikoidkonzentrationen die physiologischen Werte überschreiten oder wenn Spezifität-vermittelnde Mechanismen, vor allem die 11-b HSD, inaktviert sind. Dabei war bisher unklar, ob der MR für diese mineralokortikoide Wirkung von Glukokortikoiden notwendig ist. <br>Folgende neue Befunde und Antworten legt diese Arbeit zur bestehenden Fragestellung vor: <br>1. Der Na+-Verlust der neugeborenen MR-KO Maus wurde anhand der GFR und der FENa+ dieser Tiere berechnet. Die erfolgreiche Rettung der neugeborenen MR-KO Maus durch die alleinige Substitution des so berechneten Na+-Verlustes unterstreicht die Niere als das funktionell wichtigste Zielorgan der Mineralokortikoidwirkung. <br>2. Die Pathophysiologie der erwachsenen MR-KO Maus spiegelt deutlich den gestörten NaCl- und Wasserhaushalt sowie den verminderten epithelialen Na+-Transport im Sammelrohr und distalen Kolon wieder. <br>3. Die Stimulation mit Glukokortikoiden verbessert den NaCl- und Wasserhaushalt der MR-KO Maus deutlich. Dies zeigte sich durch <br> -Anstieg des arteriellen Mitteldrucks und Abfall des Hämatokrits <br> -Anstieg der Na+-Konzentration und Abfall der K+-Konzentration im Plasma <br>-Abfall der fraktionellen Na+- und Anstieg der fraktionellen K+-Ausscheidung mit erhöhter Amiloridwirkung auf die FEK+in der Niere <br> -Anstieg des äquivalenten Kurzschlußstromes und der Amiloridwirkung auf den äquivalenten Kurzschlußstrom im isolierten, in vitro perfundierten CCD <br> -Anstieg des äquivalenten Kurzschlußstromes und der Amiloridwirkung auf den äquivalenten Kurzschlußstrom im distalen Kolon <br>Diese Ergebnisse zeigen an der erwachsenen MR-KO Maus, daß Glukokortikoide in der Niere und im Kolon den ENaC vom MR unabhängig aktivieren können. Welche Faktoren die GR-abhängige ENaC-Aktivierung vermitteln, welcher Mechanismus die Spezifität dieser Wirkung vermittelt und ob die GR- und MR-Antwort auf gemeinsame, bisher nicht identifizierte Regulatoren zusammenlaufen, sind neue Fragestellungen, die sich hieraus ergeben.","abstract_html":"Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Regulation des epithelialen Na+-Transportes durch Mineralokortikoide und Glukokortikoide am Modell der Mineralokortikoid-Rezeptor Knock-out (MR-KO) Maus. Glukokortikoide steigern in Mineralokortikoid-empfindlichen Geweben, die sowohl den Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) als auch den Glucokortikoid-Rezeptor (GR) exprimieren den epithelialen Na+-Transport über die Aktivierung des epithelialen Na+ Kanales (ENaC). Diese Wirkung wird beobachtet, wenn Glukokortikoidkonzentrationen die physiologischen Werte überschreiten oder wenn Spezifität-vermittelnde Mechanismen, vor allem die 11-b HSD, inaktviert sind. 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Die Pathophysiologie der erwachsenen MR-KO Maus spiegelt deutlich den gestörten NaCl- und Wasserhaushalt sowie den verminderten epithelialen Na+-Transport im Sammelrohr und distalen Kolon wieder. <br>3. Die Stimulation mit Glukokortikoiden verbessert den NaCl- und Wasserhaushalt der MR-KO Maus deutlich. 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Welche Faktoren die GR-abhängige ENaC-Aktivierung vermitteln, welcher Mechanismus die Spezifität dieser Wirkung vermittelt und ob die GR- und MR-Antwort auf gemeinsame, bisher nicht identifizierte Regulatoren zusammenlaufen, sind neue Fragestellungen, die sich hieraus ergeben.","The present study investigates mineralocorticoid and glucocorticoid regulation of epithelial Na+ transport in the mineralocorticoid receptor knock-out mouse (MR KO mouse). By activating the epithelial Na+ channel (EnaC), glucocorticoids increase transepithelial Na+ transport in mineralocorticoid-responsive tissues which express both the mineralocorticoid receptor (MR) and glucocorticoid receptor (GR). This observation can be made when the concentration of glucocorticoids goes beyond physiological values or when mechanisms mediating mineralocorticoid specifity, such as the 11-b hydroxysteroid dehydrogenase, are inactivated. So far, it has not been been clear whether the MR is necessary for the mineralocorticoid effects of glucocorticoids. The present study adresses this question in the MR KO mouse. <br>The following new data indicate that glucocorticoids activate EnaC independent of MR in the MR KO mouse: <br>1. Na+ loss of the newborn MR KO mouse was calculated by means of their GFR and FENa+ . The succesful rescue of the newborn MR KO mouse by substituting the renal Na+ loss only stresses again that funcitonally, the kidney is the most important tissue for mineralocorticoid effects. <br>2. The pathophysiology of the adult MR KO mouse reflects its disturbed NaCl- and water balance as well as the decreased epithelial Na+ transport in the corticoid collecting duct and the distal colon. <br>3. Stimulation with glucocorticoids markedly ameliorates the NaCl- and water balance in MR KO mice. This was shown by the <br>- increase in mean arterial pressure and decrease in hematocrit <br>- increase in concentration of plasma Na+ and decrease in concentration of plasma K+ <br>- decrease of FENa+ and increase in FEK+ with elevated effect of amiloride on FEK+ in the kidney <br>- increase in equivalent short circuit current (Isc) and elevated effect of amiloride on equivalent short circuit current in isolated, in vitro perfused CCD <br>- increase in equivalent short circuit current (Isc) and elevated effect of amiloride on equivalent short circuit current in the distal colon <br>These data indicate that, in the MR KO mouse, glucocorticoids activate EnaC independent of MR in the distal colon and CCD. Questions to be raised from this observation are: (1) What are the factors that are involved in GR-mediated activation of EnaC? (2) What are the mechanisms that mediate specifity in this setting? 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