Development of Novel Self-Immolative Linkers based on Fragmentation and Cyclisation Reactions for Targeted Therapeutic Applications

La terapia dirigida se ha erigido a lo largo de los últimos años como una de las estrategias más prometedoras para el tratamiento del cáncer. Estos sistemas consisten en una molécula con una alta afinidad y selectividad hacia una diana presente en células cancerosas, conjugada a fármacos citotóxicos. En este sentido, los conjugados anticuerpo- fármaco han sido el modelo de referencia de la terapia dirigida y han sido ampliamente estudiados en los últimos años. De hecho, hasta la fecha existen 11 ADCs aprobados por la FDA estadounidense para su uso en pacientes con cáncer. Un ADC está formado por un anticuerpo monoclonal y un agente citotóxico unidos por un conector. Sin embargo, a pesar de la selectividad de los ADCs y el progreso hecho en su desarrollo en los últimos años, estos presentan aún numerosos inconvenientes. En este sentido, conjugados que presentan diferentes moléculas directoras como los conjugados péptido-fármaco (PDCs) pueden ser una alternativa viable al uso de ADCs, donde un péptido realiza la función de reconocimiento del sistema de terapia dirigida. En los sistemas de terapia dirigida los conectores juegan un papel crucial, y su diseño y síntesis determinan en gran parte las propiedades y la eficacia del conjugado en el tratamiento del cáncer. A lo largo de esta tesis nos hemos centrado en el desarrollo de conectores auto-inmoladores, que son los responsables de la liberación de fármacos tras la acción de enzimas, tales como proteasas y glicosidasas, que están sobre expresadas en células tumorales, y su conexión a péptidos para el desarrollo de PDCs. Específicamente, en esta tesis nos hemos centrado en el desarrollo de dos conectores auto-inmoladores, basados bien en la reacción de fragmentación de Grob o en reacciones de ciclación intramoleculares, y hemos demostrado que ambas reacciones ocurren espontáneamente en condiciones fisiológicas. En el Capítulo 4, hemos estudiado un conector auto-inmolador basado en la reacción de fragmentación de Grob y hemos demostrado que esta reacción ocurre en el interior de células vivas tanto en un conector con un fluoróforo como el grupo dansilo, como con un agente citotóxico como un derivado de Crizotinib. Adicionalmente, en el Capítulo 5, hemos explorado el potencial de las reacciones de ciclación intramolecular para el desarrollo de nuevos conectores auto-inmoladores. En este sentido, hemos diseñado y estudiado una librería que nos ha permitido identificar candidatos donde la reacción de ciclación intramolecular ocurre espontáneamente en condiciones fisiológicas. Con el fin de controlar la liberación en células vivas, estos conectores se han empleado en el desarrollo de un PDC que incluía un dipéptido susceptible de ser hidrolizado por proteasas lisosomales y se ha estudiado in vitro en una línea celular HER2 positiva. Finalmente, hemos explorado la incorporación de grupos carbohidrato susceptibles de ser hidrolizados por glicosidasas lisosomales para la activación controlada de estos novedosos conectores auto-inmoladores.

Grantor dc:publisher

Universidad de La Rioja (España)

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• Salas Cubero, Marina

Contributors dc:contributor

• Corzana López, Francisco (Universidad de La Rioja)
• Jiménez Moreno, Ester (Universidad de La Rioja)

Statement dc:rights

• LICENCIA DE USO: Los documentos a texto completo incluidos en Dialnet son de acceso libre y propiedad de sus autores y/o editores. Por tanto, cualquier acto de reproducción, distribución, comunicación pública y/o transformación total o parcial requiere el consentimiento expreso y escrito de aquéllos. Cualquier enlace al texto completo de estos documentos deberá hacerse a través de la URL oficial de éstos en Dialnet. Más información: https://dialnet.unirioja.es/info/derechosOAI | INTELLECTUAL PROPERTY RIGHTS STATEMENT: Full text documents hosted by Dialnet are protected by copyright and/or related rights. This digital object is accessible without charge, but its use is subject to the licensing conditions set by its authors or editors. Unless expressly stated otherwise in the licensing conditions, you are free to linking, browsing, printing and making a copy for your own personal purposes. All other acts of reproduction and communication to the public are subject to the licensing conditions expressed by editors and authors and require consent from them. Any link to this document should be made using its official URL in Dialnet. More info: https://dialnet.unirioja.es/info/derechosOAI

Language dc:language

eng

Repository record dc:identifier

https://dialnet.unirioja.es/servlet/oaites?codigo=348363

OAI identifier oai:identifier

oai:dialnet.unirioja.es:TES0000023159