Impact of integrase inhibitors on gut and oral microbiome

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es considerada actualmente como una enfermedad crónica gracias al uso del tratamiento antirretroviral (TAR). Sin embargo, a pesar del TAR, estos pacientes pueden presentar un estado de inmunoactivación e inflamación crónica, así como un incremento de la translocación bacteriana (TB). La presencia de estos hechos es considerada un predictor de futuros eventos clínicos y de mortalidad en estos pacientes. Además, los cambios en la microbiota intestinal (MI) inducidos por la infección por el VIH y por el ART podrían estar relacionados con este estado inflamatorio crónico. En este sentido, el papel de los inhibidores de la integrasa (IINs), terapia preferente en los pacientes naïve, sobre la MI (bacterioma) no ha sido analizado en profundidad. Tampoco se han desarrollado estudios concluyentes sobre el impacto de la infección por VIH y/o el TAR en el viroma, a pesar de que los virus son el componente más abundante de la MI en los seres humanos. El objetivo de esta tesis fue caracterizar en profundidad la composición de la MI (incluyendo bacterioma y viroma) y el bacterioma oral en pacientes infectados por el VIH en comparación con una población no infectada y analizar el impacto de los IINs. Para lograr este objetivo se reclutaron 26 voluntarios no infectados por el VIH y 30 pacientes infectados por el VIH (15 naïve y 15 bajo tratamiento con IINs). Se extrajeron muestras de sangre para analizar parámetros bioquímicos y marcadores de TB, inflamación, riesgo cardiovascular, permeabilidad intestinal y metabolismo bacteriano. La composición del bacterioma intestinal y oral fue analizado mediante secuenciación del gen del ARNr 16S y la composición del viroma intestinal se estudió mediante secuenciación “shotgun”. Nuestros resultados mostraron que la infección por el VIH incrementó la TB, la inflamación, el riesgo cardiovascular y la permeabilidad intestinal, mientras que los IINs contrarrestaron estos efectos. En cuanto al bacterioma intestinal, la reducción en la riqueza bacteriana inducida por la infección por el VIH fue restaurada por los IINs (p<0,05 naïve vs. control en los índices Observed features y Chao1 index). La β-diversidad reveló que los pacientes infectados por el VIH estaban separados del grupo control independientemente del tratamiento (p<0,05 naïve vs. control and p<0,05 IINs vs. control). Considerando el viroma intestinal, los resultados mostraron que los bacteriófagos son los virus más abundantes y diversos en el intestino independientemente de la infección por VIH y del tratamiento. Ni la infección por el VIH ni el tratamiento con IINs tuvo un efecto sobre la composición de los virus eucariotas. Por otro lado, la infección por VIH se vio acompañada de una disminución en la riqueza de fagos que fue revertida tras el tratamiento (p<0,01 naïve vs. control en el índice de Observed features y p<0,05 naïve vs. control en el índice Fisher’s alpha). La β-diversidad de los fagos reveló que las muestras de pacientes infectados por el VIH agrupaban de manera separada con respecto a las pertenecientes al grupo control (padj<0,01 naïve vs. control y padj<0,05 IINs vs. control). Sin embargo, cabe mencionar que las muestras procedentes de pacientes tratados se encontraban más agrupadas entre sí que aquellas procedentes de pacientes naïve. El análisis de la abundancia diferencial de los fagos mostró un incremento de la clase Caudoviricetes en el grupo naïve con respecto al grupo control (padj<0,05) y una disminución de la clase Malgrandaviricetes en el grupo tratado con respecto al grupo control (padj<0,001). Además, se observó que el tratamiento con IINs no fue capaz de revertir el incremento en los fagos lisogénicos asociados a la infección por VIH (p<0,05 vs. control) ni modificar la disminución observada en la abundancia relativa de los fagos que infectan al filo Proteobacteria (p<0,05 vs. control). Finalmente, con respecto al bacterioma oral, nuestro estudio fue incapaz de detectar diferencias en la α-diversidad y en la β-diversidad, aunque sí que se observaron algunos taxones bacterianos incrementados en el grupo naïve y en el grupo tratado en comparación al grupo control. En conclusión, esta Tesis Doctoral muestra que los TARs actuales basados en IINs son capaces de revertir el impacto de la infección por el VIH en la TB, la inflamación sistémica, la permeabilidad intestinal y la riqueza bacteriana, alcanzando niveles similares a los observados en una población control no infectada. Además, nuestro estudio describe por primera vez el impacto del VIH y los IINs en el viroma intestinal y demuestra que los tratamientos basados en IINs son capaces de restaurar la disbiosis intestinal tanto a nivel bacteriano como vírico. Estos resultados sugieren un efecto protector de los IINs en la progresión de la enfermedad, en la subsecuente activación inmune y en el desarrollo de futuras complicaciones relacionadas con la edad como los eventos cardiovasculares y, por tanto, abre numerosas oportunidades para desarrollar nuevos estudios focalizados en terapias coadyuvantes basadas en la microbiota.

Grantor dc:publisher

Universidad de La Rioja (España)

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• Villoslada Blanco, Pablo

Contributors dc:contributor

• Oteo Revuelta, José Antonio (Universidad de La Rioja)
• Pérez Matute, Patricia (Universidad de La Rioja)

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