Redes de interacción molecular como herramienta para mejorar el cálculo de puntajes de riesgo poligénico y su aplicación en cáncer de mama

El cáncer de mama (CM) es el cáncer más común en mujeres. A nivel nacional e internacional representa cerca del 15% de la mortalidad por cáncer en población femenina, resultando en un importante problema de salud pública. La forma óptima de abordarlo es el diagnóstico temprano, mediante métodos de tamizaje. La detección de factores de riesgo para el CM identificados (i.e, sexo, edad, historia familiar y factores hormonales) permiten un uso óptimo de los recursos de tamizaje, estos factores dependen directamente de la genética y los cambios en ella para cada individuo. A nivel genético, se identifican genes de susceptibilidad para el CM, que al presentar ciertas mutaciones generan alta predisposición. Sin embargo, estas mutaciones son de baja frecuencia, existiendo otras variantes genéticas de mayor frecuencia con menor efecto individual en el riesgo de CM, pero que permiten la acumulación de efectos patogénicos en la población. Estas variantes son detectables en estudios de asociación de genoma completo (GWAS), aunque no son capaces de detectar directamente todas las variantes causales, permiten la derivación de puntajes de riesgo poligénico (PRS) mediante el procesamiento de un efecto estimado de las variantes genéticas en GWAS. Los PRS captaron la atención del área biomédica y comercial, pero aún presentan margen de mejora. La teoría Omnigénica postula que la interconexión entre vías de regulación es suficiente para que todos los genes expresados afecten al desarrollo de la patología en tejidos relevantes para esta, sugiriendo que integrar el efecto de variantes genéticas obtenidas de GWAS, junto a las interacciones moleculares de las regiones que las contienen a nivel de RNA y/o proteína, podrían mejorar el rendimiento de los PRS. En este trabajo, hipotetizamos que “la integración de redes de interacción molecular, generadas en base a variantes genéticas asociadas a cáncer de mama, mejoran el rendimiento de puntajes de riesgo poligénico en la predicción de riesgo de la enfermedad”. Para validar esta hipótesis, se trabajó con los siguientes objetivos: (i) selección y análisis de variantes genéticas conocidas y asociadas a CM, mediante su importancia a nivel estadístico poblacional; (ii) determinación de las redes de interacción molecular características de los genes o regiones en que se localizan las variantes genéticas seleccionadas; (iii) generación de un nuevo modelo de puntajes de riesgo poligénico para CM, a partir de una estrategia de priorización de genes vecinos dentro de las redes de interacción. En el desarrollo del trabajo, utilizamos herramientas bioinformáticas, bases de datos, además de información a nivel genómico y transcriptómico caso/control para CM, para la derivación de un puntaje poligénico integrativo. Se obtuvo un rendimiento predictivo con tendencia al aumento, levemente superior no significativo, al integrar la información de redes de interacción obtenida en los 2 modelos generados. Se concluye que los resultados mostraron cierta relación entre la interacción molecular de genes expresados en tejido mamario y un mejor PRS, pero son necesarios datos de mejor calidad, para un enfoque más específico y robusto.

Grantor dc:publisher

Universidad de Chile

Year dc:date.issued

2022

Author dc:creator

• Rojas Hidalgo, Adolfo Alexis

Advisors dc:contributor.advisor

• Ramos Henriques Maracajá Coutinho, Vinicius
• Satya Naslavsky, Michel

• Neoplasias de la mama
• Enfermedades--Factores de riesgo

Statement dc:rights

• Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/

Language dc:language.iso

es

Dc Identifier Other

10.58011/6yay-mw60

OAI identifier oai:identifier

oai:repositorio.uchile.cl:2250/197991