HtrA2/Omi-abhängige AIFM1-Translokation im regulierten Zelltod „Parthanatos“

Der Zelltod Parthanatos gehört zu den regulierten Arten des Zellsterbens. Sein Ablaufen erfolgt Caspase-unabhängig und damit auch nicht-apoptotisch. Bei neuro- degenerativen Erkrankungen wie unter anderem Morbus Parkinson, aber auch Diabetes mellitus wird Parthanatos für massives Zellsterben verantwortlich gemacht. Der mitochondrialen Serinprotease HtrA2/Omi wird seit kurzem nicht nur beim Zelltod durch Apoptose und Nekrose eine relevante Rolle zugeschrieben, sondern auch bei dieser Zelltodform. Das Ziel dieser Arbeit war, die Rolle dieses Proteins in Parthanatos genauer zu charakterisieren, spezifisch, zu klären, ob AIFM1 in den Zellkern während des genannten Zelltods transloziert. Zunächst wurde in HtrA2/Omi-KO-Zellsystemen HtrA2/Omi rekonstituiert, das induzierbar exprimiert wurde. Trotz erfolgreicher Expression der Serinprotease in den Zellsystemen, konnte die Fähigkeit Parthanatos in den Zellen zu induzieren nicht wieder hergestellt werden. Aus früheren Daten geht hervor, dass HtrA2/Omi downstream von PARP-1 arbeitet. Um genauer zu lokalisieren, an welcher Stelle die Protease wirkt, wurde die Translokation von AIFM1 während des Zelltods beobachtet. Aus der Literatur ist bekannt, dass AIFM1 im Rahmen der Signalkaskade aus den Mitochondrien freigelassen wird und in den Zellkern gelangt. Die vorgelegten Ergebnisse zeigten weder in der Immunfluoreszenzmikroskopie noch in den Fraktionierungen eine Umverteilung des Apoptose-induzierenden Faktors. Das Fehlen dieser Translokation wurde auch schon früher in anderen Zellinien beobachtet (Jang et al., 2018; Zhou et al., 2021) und durch einen zweiten parallelen Weg zum Zelltod durch eine PARP-1- Überaktivierung erklärt. Aus vorgelegten Daten geht hervor, dass sowohl HtrA2/Omi-WT als auch -KO-Zellen keine AIFM1-Translokation aufweisen und inaktives oder aktives HtrA2/Omi unabhängig von AIFM1 parthanatisches Zellsterben auslöst.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Year

2025

Author dc:creator

• Fellermann, Annika

Contributors dc:contributor

• Adam, Dieter
• Sebens, Susanne

• Parthanatos
• Zelltod

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