Phenotypic dynamics of rectal cancer under neoadjuvant therapy: a multi-omic single-cell perspective from patient-derived organoids [Evoluzione fenotipica del carcinoma del retto durante terapia neoadiuvante: una prospettiva multi-omica a singola cellula da organoidi derivati ​​dal paziente]
Questo studio esplora i meccanismi di adattamento fenotipico e l’eterogeneità intratumorale (ITH) nel carcinoma colorettale, con particolare attenzione alle forme localmente avanzate di carcinoma del retto. La resistenza terapeutica rappresenta una delle principali sfide in oncologia; comprenderne le traiettorie adattative è essenziale per identificare le dipendenze molecolari che possono essere sfruttate a fini terapeutici. Per affrontare questo obiettivo, abbiamo sviluppato organoidi derivati da pazienti (PDO) come modelli ad alta fedeltà del carcinoma rettale e li abbiamo utilizzati per riprodurre in vitro i regimi terapeutici somministrati ai pazienti donatori. Combinando il campionamento longitudinale con un approccio trascrittomico multi-risoluzione — comprendente sequenziamento bulk, single-cell e in long-read — abbiamo tracciato l’evoluzione delle cellule tumorali sottoposte a pressione terapeutica. Questa strategia ha permesso di identificare programmi trascrizionali, stati fenotipici e isoforme di splicing che emergono durante i colli di bottiglia selettivi indotti dal trattamento. Le nostre analisi rivelano come l’evoluzione clonale e la plasticità fenotipica contribuiscano in modo determinante alla resistenza, mostrando che la terapia può selezionare sottopopolazioni cellulari resilienti responsabili della recidiva tumorale. Nel complesso, il lavoro evidenzia l’importanza di integrare l’analisi dell’eterogeneità fenotipica con quella genomica per una comprensione più completa dei processi adattativi del tumore. L’impiego congiunto di modelli PDO e tecnologie di sequenziamento avanzate fornisce nuove prospettive sulle dinamiche della resistenza terapeutica, individua finestre critiche di plasticità tumorale e delinea potenziali vulnerabilità sfruttabili nello sviluppo di strategie terapeutiche innovative per il carcinoma colorettale.
LARC, PDO, Phenotypic Adaptation, RNA Sequencing Single-cell, Long- Read RNA sequencing, Organoidi, Evoluzione Fenotipica
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