Antioxidant system remodeling underlies off-target effects of anti BCMA-Targeted Immunotherapy in Multiple Myeloma [Il rimodellamento del sistema antiossidante è alla base degli effetti off-target dell’immunoterapia anti-BCMA nel Mieloma Multiplo]

l mieloma multiplo (MM) è una neoplasia delle plasmacellule ancora oggi incurabile, in cui la plasticità metabolica e l’insorgenza di resistenze farmacologiche rappresentano ostacoli terapeutici rilevanti. Belantamab-mafodotin (BeMa), anticorpo-farmaco coniugato diretto contro BCMA, ha mostrato efficacia clinica nei pazienti recidivati o refrattari, ma è spesso limitato dallo sviluppo di resistenza e da effetti collaterali off-target. In questo lavoro di tesi è stato adottato un approccio integrato proteomico, lipidomico e funzionale per definire i determinanti molecolari della risposta cellulare a BeMa. L’analisi proteomica del siero di donatori sani e pazienti con MM ha evidenziato una significativa sovraespressione di apolipoproteine implicate nel trasporto lipidico nelle fasi recidivate/refrattarie. In vitro, le linee cellulari sensibili a BeMa mostravano una riduzione dei lipid droplets, un arricchimento in PUFA e un incremento della perossidazione lipidica, configurando un fenotipo suscettibile a ferroptosi. Al contrario, le cellule resistenti OPM2 presentavano un elevato rapporto MUFA/PUFA, accumulo di lipid droplets e un sistema antiossidante potenziato, caratterizzato da alti livelli di GPX4, SLC7A11 e glutatione intracellulare. L’inibizione farmacologica di GPX4 ha ripristinato la perossidazione lipidica, sensibilizzando le cellule resistenti alla ferroptosi indotta da BeMa. Queste evidenze rivelano un legame critico tra metabolismo lipidico, regolazione redox ed esito terapeutico, offrendo un razionale per integrare agenti che modulano la ferroptosi nei regimi clinici. Colpire la desaturazione lipidica e i percorsi antiossidanti, da soli o in combinazione con terapie anti-BCMA, potrebbe aprire la strada a risposte più efficaci e durature nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• LA SPINA, ENRICO

Contributors dc:contributor

• LIBRA, Massimo

• GPX4/Redox Homeostasis
• Multiple Myeloma
• ferroptosi
• immunoterapia
• Mieloma Multiplo
• Omeostasi Redox / GPX4
• immunotherapy

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/724376

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/724376