VDAC1P8 as a Novel Regulatory Element in Leukemogenesis: Integrative Genomic, Epigenetic, and Functional Insights [VDAC1P8 come nuovo elemento regolatorio nella leucemogenesi: approfondimenti genomici, epigenetici e funzionali integrati]

I mitocondri sono organelli essenziali per le cellule eucariotiche, poiché supportano l'enorme richiesta energetica necessaria per mantenere l'omeostasi cellulare. La comunicazione tra il citosol e i mitocondri è mediata dalle porine mitocondriali, note anche come Voltage-Dependent Anion Selective Channels (VDAC), localizzate nella membrana mitocondriale esterna di tutti gli eucarioti. Le proteine VDAC consentono lo scambio di metaboliti e partecipano a numerosi processi cellulari grazie alla loro interazione con specifici enzimi citosolici e fattori apoptotici. Nei mammiferi sono presenti tre diverse isoforme: VDAC1, VDAC2 e VDAC3. Pur condividendo un'alta omologia di sequenza, queste isoforme presentano funzioni e caratteristiche distinte. In particolare, VDAC1 è frequentemente sovraespresso nei tumori, ed uno degli aspetti più studiati è la sua interazione con l'esochinasi, un enzima cruciale nel metabolismo del glucosio. L'associazione stabile tra VDAC1 ed esochinasi è un elemento chiave dell'effetto Warburg, un fenomeno caratteristico delle cellule tumorali, in cui il metabolismo energetico è deviato dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale verso la glicolisi anaerobica, anche in presenza di ossigeno. Questa alterazione consente alle cellule tumorali di soddisfare le proprie esigenze metaboliche per una rapida proliferazione e di ridurre la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), minimizzando il danno ossidativo. L'interazione tra VDAC1 ed esochinasi non solo favorisce la glicolisi, ma impedisce anche a VDAC1 di legarsi a proteine pro-apoptotiche come Bax e Bak. Queste proteine sono essenziali per l'induzione dell'apoptosi, In questo contesto, VDAC1 funge da modulatore centrale che collega il metabolismo energetico alla sopravvivenza cellulare, rendendolo un bersaglio particolarmente interessante per strategie terapeutiche mirate. Sebbene le proteine della famiglia VDAC, ed in particolare l’isoforma VDAC1, sono state ben caratterizzate nella loro funzione di canale e si conosce in alcuni casi il loro ruolo all’interno della cellula, poco si conosce a riguardo dei meccanismi di regolazione dell’espressione delle tre diverse isoforme. Solo recentemente sono stati delineati alcuni aspetti che riguardano la regolazione, dei meccanismi trascrizionali dei tre geni, riconducibili all’azione di alcuni fattori di trascrizione e del meccanismo epigenetico della metilazione grazie sia ad un approccio bioinformatico che sperimentale. 1 In questo contesto abbiamo cominciato ad esplorare anche possibili meccanismi di regolazione genica post-trascrizionali mediati dagli pseudogeni data l’elevata numerosità identificata per le isoforme VDAC. Infatti gli pseudogeni stanno guadagnando sempre più attenzione nei processi tumorigenici. Tradizionalmente considerati frammenti genici privi di funzione, è stato dimostrato che alcuni pseudogeni regolano attivamente l’espressione genica, spesso agendo come ceRNA (RNA endogeni competitivi), sequestrando microRNA condivisi con i geni parentali e modulandone l’espressione. Questo meccanismo di regolazione, simile a quello osservato per i lncRNA, rappresenta un potenziale strumento di controllo dell’espressione genica ed è sempre più riconosciuto in molte patologie, in particolare nei tumori. Poco o nulla si sa riguardo agli pseudogeni VDAC. Poiché i fattori e le circostanze che regolano l'espressione dei geni VDAC sono ancora in fase di studio, comprendere se vi sia un coinvolgimento o un ruolo per i loro pseudogeni potrebbe fornire una chiave importante per svelare la rete regolatoria che governa l’espressione delle isoforme VDAC. Con il lavoro svolto in questa tesi di dottorato è stata eseguita un'analisi in-silico e in vitro per caratterizzare gli pseudogeni funzionali del gene parentale VDAC1 e i potenziali meccanismi regolatori che potrebbero spiegare il ruolo biologico di VDAC1 in condizioni fisiologiche e patologiche. Incrociando i dati di più database genomici e trascrittomici, è stata osservata una correlazione tra le variazioni dei livelli di espressione del gene VDAC1 e di alcuni pseudogeni, in particolare lo pseudogene VDAC1P8, che ha indirizzato la nostra attenzione su alcuni tumori, la leucemia mieloide acuta (AML) e il cancro al colon retto (COAD). Per esempio, l'analisi comparativa in-silico tra il gene VDAC1 e il suo pseudogene, VDAC1P8, combinata con dati sperimentali ottenuti da modelli cellulari di AML, ha rivelato che la sovraespressione specifica di VDAC1P8 è associata alla downregulation del gene parentale VDAC1. Questi risultati indicano che VDAC1P8 potrebbe rappresentare un potenziale biomarcatore per AML e aprono nuove possibilità per lo studio dei meccanismi regolatori di VDAC1P8 e del suo possibile ruolo nella patogenesi dell’AML.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2025

Author dc:creator

• LUCIANO, DANIELA

Contributors dc:contributor

• DE PINTO, Vito Nicola

• VDAC1P8
• Pseudogene
• Acute Myeloid Leukemia (AML)
• VDAC channel
• Gene regulation
• ceRNA
• DNA methylation
• Gene expression
• Apoptosi
• Systems biology
• Transcriptomic analysi
• Epigenetic
• RNA-seq
• Cancer biomarker
• Colorectal cancer (CRC)
• Post-transcriptional regulation
• Mitochondria
• VDAC isoform
• Hexokinase
• Warburg effect
• Pseudogeni
• Leucemia mieloide acuta (AML)
• Canale VDAC
• Regolazione genica
• Metilazione del DNA
• Espressione genica
• Apoptosi Biologia dei sistemi
• Analisi trascrittomica
• Epigenetica
• Biomarcatori tumorali
• Colon-retto (CRC)
• Regolazione post-trascrizionale
• Mitocondri
• Isoforme VDAC
• Hexochinasi
• Glicolisi tumorale

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/704894

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/704894