Semi-synthesis, synthesis and preclinical evaluation of sigma receptors ligands for the treatment of neuropathic pain [Semi-sintesi, sintesi e valutazione preclinica dei ligandi dei recettori sigma per il trattamento del dolore neuropatico]

Il dolore neuropatico (NP) è una condizione cronica che colpisce il 7−10% della popolazione generale affetta da dolore cronico, un’alterazione dei segnali a livello del sistema nervoso periferico o centrale. La sua complessa fisiologia rende i trattamenti attuali inefficaci e spesso con di effetti collaterali, lasciando molti pazienti senza risoluzione dei sintomi. Pertanto, la presente tesi di dottorato ha volta la propria attenzione sui recettori sigma (SR) come nuovi bersagli terapeutici, con l'obiettivo primario di sviluppare piccole molecole selettive per ciascun sottotipo di SR: sigma-1 (S1R) e sigma-2 (S2R). Sono state esplorate varie strutture, tra cui quella morfanica, piperazinica, piperidinica, spirociclica e impalcature di tetraidropirrolo[3,4-c]pirazololica, con l'obiettivo di identificare potenti modulatori dei SR. Sono stati sintetizzati nuovi derivati del morfano, partendo dal prodotto naturale disponibile in commercio (R)-Carvone, studiando modifiche in varie posizioni. In particolare, l'indolomorfano 19 (Ki S1R = 58 nM) e il chinolinomorfano 22 (Ki S1R = 20 nM) hanno mostrato un'affinità nanomolare per il S1R, giustificando l'esplorazione di strutture di ligandi tridimensionali ricche di atomi di carbonio ibridati sp3. Lo scaffold N-metil piperidinico combinato con gruppi fenilacetato ha portato alla scoperta di potenti ligandi S1R altamente selettivi quali AD353 (Ki S1R = 0.54 nM) e AD408 (Ki S1R = 9.9 nM), che hanno dimostrato un profilo di sicurezza in vitro ed effetti antiallodinici completi e dose-dipendenti in vivo, agendo come antagonisti S1R con potenziali applicazioni terapeutiche per iperalgesia meccanica e allodinia. Sono stati sviluppati composti aventi come nucleo centrale il tetraidropirrolo[3,4-c]pirazolo i quali hanno mostrano possedere un'affinità trascurabile per i target. Solo AD417 ha migliorato significativamente il legame al S1R (Ki S1R = 75 nM), mostrando anche una ridotta inibizione del canale hERG K+ (IC50 = 5.8 μM). Inoltre, ligandi che presentano il diazaspiro[4.4]nonano come nucleo ed i gruppi fenilacetato e fenilacetammidico, quali AD263 (Ki S1R = 79.9 nM; Ki S2R = 4.1 nM), AD223 (Ki S1R = 62.7 nM; Ki S2R = 4.1 nM) e AD359 (Ki S1R = 1406 nM; Ki S2R = 11.7 nM), hanno dimostrato un notevole miglioramento nell'affinità e nella selettività verso il S2R. Il profilo di sicurezza dei composti sviluppati più promettenti è stato generalmente favorevole nelle linee cellulari WS1 e HMC3. Nel modello murino in vivo di NP, AD223 e AD263 e AD359 hanno esercitato significativi effetti antiallodinici dose-dipendenti. Nel complesso, lo studio fornisce preziose informazioni sulla progettazione di ligandi targetizzanti i SR, gettando solide basi per un'ulteriore ottimizzazione, in particolare nel trattamento di NP.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2025

Author dc:creator

• COSENTINO, GIUSEPPE

Contributors dc:contributor

• AMATA, EMANUELE
• DE PINTO, Vito Nicola

• medicinal chemistry
• sigma-receptor
• neruopathic pain
• chimica medicinale
• recettori sigma
• dolore neuropatico

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:NON PUBBLICO - Accesso privato/ristretto
• license uri:iris.PRI01

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/690233

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/690233