PROGETTAZIONE E SINTESI DI LIGANDI IBRIDI SIGMA-NO LIGHT-ACTIVATED A POTENZIALE ATTIVITA ANTIPROLIFERATIVA. NIH 10495 E DERIVATI: MODULAZIONE DELL ATTIVITA OPPIOIDE, SIGMA-1 ED HDAC NEL DOLORE NEUROPATICO.
Il radicale NO è una fra le biomolecole più studiate in quanto mediatore di numerosi processi fisiologici come: neurotrasmissione, vasodilatazione, secrezione ormonale e soprattutto come inibitore della crescita tumorale. Il suo ruolo multifattoriale ha ispirato la progettazione e sintesi di ligandi ibridi NO/sigma attivati dalla luce a potenziale attività antitumorale, sfruttando l'overespressione dei recettori sigma in molte linee cellulari tumorali umane. Dato il crescente interesse per i ligandi sigma come potenziali agenti chemioterapici e sulla base degli studi sul fotorilascio di NO, abbiamo concentrato l’attività di ricerca sulla progettazione e sintesi di ligandi sigma (derivati piperidinici e piperazinici etc. opportunamente sostituiti) capaci di svolgere un azione antitumorale attraverso: elevata affinità e attività antagonista sigma1 e/o agonista sigma-2 e rilascio light-activated di NO. La duplice azione si presume che comporti un incremento sia dell’attività antiproliferativa che un azione più selettiva verso cellule tumorali over-esprimenti i recettori sigma rispetto a quelle sane con ridotta espressione di tali recettori. Inoltre questo lavoro di tesi si occupa della modulazione dell'attività oppioide, sigma-1 e HDAC nel trattamento del dolore neuropatico. Studi condotti da Woods, Smith, Medzhiradsky e Winger sul ligando oppioide NIH10495, strutturalmente correlato all Aloperidolo, al fine di differenziarne l effetto sul sito di legame della Fenilciclidina con 3H-TCP come radioligando e con 3H-(+)SKF 10,047 per esaminare la loro affinità sul sistema recettoriale sigma1 hanno messo in evidenza che grazie alla presenza dell estere propilico in posizione 4 sulla piperidina il composto mostrava un tipico profilo analgesico oppioide. NIH10495 è un inusuale agonista oppioide nel MVD, in quanto la sua azione viene antagonizzata in maniera non competitiva dal Naltrexone. Infatti i saggi di binding mostrano un affinità recettoriale simile alla morfina per il sito di legame del recettore oppioide. Inoltre, in questi studi è stato evidenziato che NIH10495, in vivo, ha un inizio e durata d’azione simile alla morfina ed è approssimativamente 30 volte più potente della morfina quando raggiuge l’effetto massimo. L’obiettivo di questa linea di ricerca è lo sviluppo di profarmaci utili nel trattamento del dolore neuropatico, sostanzialmente correlati all’agonista oppioide ad attività analgesica e neurolettica NIH10495 in grado di modulare l’attività oppioide interagendo da antagonista con il sistema recettoriale sigma-1 e inibendo alcune isoforme dell enzima HDAC (sottotipi I e IIa). A tale scopo si è pensato di progettare una serie di esteri dell’acido butirrico capaci di interagire in modo sinergico come agonisti oppioidi ed antagonisti sigma-1, ma allo stesso tempo capaci di idrolizzarsi in vivo liberando acido butirrico, inibitore classico degli enzimi HDACs. Allo scopo di ridurre la componente neurolettica dopaminergica la funzione chetonica è stata ridotta a gruppo alcolico che è stato ulteriormente esterificato con acido butirrico per rafforzare l’effetto inibitorio HDAC.
NITRIC OXIDE, SIGMA RECEPTORS, LIGHT ACTIVATED, NIH10495, OPIOD RECECPTORS, HDAC
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