Ligandi ibridi Sigma-HDAC come potenziale trattamento terapeutico per il melanoma uveale: design, sintesi e valutazione biologica

L’obiettivo principale di questa tesi di dottorato è stato quello di identificare nuove molecole di sintesi con efficacia terapeutica nei confronti del melanoma uveale, un tumore intraoculare tanto raro quanto aggressivo. Il lavoro è stato condotto presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco e della Salute (Università degli Studi di Catania), presso il Departamento de Quimica Organica (Universidad de Zaragoza, España) e presso la Vera Salus s.r.l (Viagrande, Catania). In particolare, il progetto persegue lo sviluppo di nuovi composti sintetici in grado sia di antagonizzare il recettore σ che di inibire alcune isoforme dell’enzima istone deacetilasi (HDAC), come potenziali target per il trattamento del melanoma uveale. Come riportato in letteratura, i recettori σ sono presenti a livello uveale (iride e corpo ciliare) e, come abbiamo riportato in recenti studi preliminari, alcuni ligandi dual-target/dual-function (σ1 e HDAC) mostrano sia proprietà antiangiogeniche che antiproliferative. Inoltre, il trattamento con opportuni ligandi σ induce apoptosi e autofagia nelle cellule umane di melanoma uveale. Allo stesso tempo, studi recenti hanno dimostrato che alcune mutazioni che disattivano l'istone H2A ubiquitina-idrolasi (BAP1) sono strettamente correlate alle forme metastatiche del melanoma uveale. Gli inibitori dell’ HDAC, tra i quali acido valproico (VPA), LBH-589 e altri, sono in grado di invertire gli effetti della perdita di funzionalità del BAP1 inducendo la differenziazione dei melanociti, la cessazione del ciclo cellulare e l’inibizione della crescita tumorale. In particolare, VPA è attualmente in fase clinica II (NCT02068586) per il trattamento del melanoma uveale. Sulla base di queste considerazioni, dopo un'attenta analisi iniziale riguardante la strategia multitarget basata sui diversi tipi strutturali di ligandi ad azione multipla, sono stati progettati diversi ligandi multipli. L'approccio dual-target/dual-function coinvolge la progettazione e la sintesi di nuove molecole in grado di avere un doppio effetto anti angiogenico ed antiproliferativo; agendo sia sui recettori σ, come nuovo bersaglio molecolare, che sull’HDAC come inibitori (l’uso di alcuni HDACi è già ampiamente convalidato come antitumorali).

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2021

Author dc:creator

• BARBARACI, CARLA

Contributors dc:contributor

• MARRAZZO, Agostino

• sigma receptors, HDAC, uveal melanoma, multitarget approach
• Sigma receptors, HDAC, multitarget approach, recettori sigma

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581817

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581817