ASTROCYTIC REGULATION OF DOPAMINE-DEPENDENT PHENOTYPES RELEVANT TO SCHIZOPHRENIA THROUGH DYSBINDIN-1A

Gli astrociti rappresentano una componente attiva della comunicazione sinaptica e sono in grado di rispondere a numerosi neurotrasmettitori, come glutammato, GABA e ATP. Recenti evidenze hanno rivelato la capacità degli astrociti di rispondere alla dopamina con proprietà specifiche in diverse aree cerebrali. Le disfunzioni della dopamina divergenti tra corteccia e gangli della base sono un segno distintivo consolidato della schizofrenia, tuttavia, le implicazioni comportamentali e la rilevanza clinica dell'interazione dicotomica tra astrociti e sistema dopaminergico sono ancora sconosciute. La Disbindina-1 (Dys1), codificata dal gene Dystrobrevin Binding Protein 1 (DTNBP1), modula il trafficking intracellulare dei recettori dopaminergici D2-like ed è implicata nella funzione cognitiva, nelle risposte ai farmaci antipsicotici e nella schizofrenia. Tuttavia, un suo possibile ruolo nel funzionamento astrocitario è tuttora sconosciuto. Il presente progetto è mirato al decifrare l'interazione tra astrociti e sistema dopaminergico nella regolazione dei fenotipi comportamentali rilevanti per la schizofrenia, e l'implicazione di Dys1 nel funzionamento astrocitario e relative conseguenze comportamentali. Manipolazioni genetiche in topi hanno rivelato che il deficit di Dys1 porta ad alterazioni astrocitarie del signaling del calcio e ad una maggiore espressione della proteina glial fibrillary acidic protein. Inoltre, si è scoperto che gli astrociti esprimono solo l'isoforma Dys1A mentre i neuroni esprimono sia le isoforme Dys1A che Dys1C. Sorprendentemente, solo l'espressione di Dys1A è ridotta nel nucleo caudato dei pazienti schizofrenici rispetto ai soggetti di controllo. L'abolizione di Dys1A ubiquitaria o astrocitaria ha provocato deficit di motivazione e gating sensorimotorio, aumento dell'espressione dei recettori della dopamina D2 e diminuzione del tono della dopamina nei gangli della base. Inoltre, l'abolizione selettiva di Dys1A astrocitaria ha abolito le dinamiche dopamina/D2 all'interno del globus pallidus (GP). Al contrario, l'abolizione astrocitaria di D2 nel GP o nella VTA/SN ha aumentato la motivazione e le capacità di gating sensorimotorio così come il tono dopaminergico nel GP. Questi risultati rivelano un ruolo fondamentale per Dys1A astrocitario nella modulazione delle vie dopamina/D2 all'interno dei gangli della base, con implicazioni dirette per le capacità motivazionali e di gating sensorimotorio, indicando gli astrociti dei gangli della base come bersaglio terapeutico per le disfunzioni nella schizofrenia.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2021

Author dc:creator

• TRIGILIO, GABRIELLA

Contributors dc:contributor

• LEGGIO, GIAN MARCO

• astrocytes, schizophrenia, dysbindin-1a, behavior, dopamine
• astrociti, schizofrenia, dysbindin-1a, comportamento, dopamina

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581637

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581637