Transcriptional signatures of resilient and susceptible phenotypes in a novel arousal-based individual screening (AIS) PTSD-like model

Il disturbo da stress post-traumatico (PTSD: post-traumatic stress disorder) è una patologia psichiatrica non ancora ben definita, da cui ne consegue un trauma psichico variabile ma duraturo. La definizione e la diagnosi del PTSD negli esseri umani si basa su sintomi comportamentali riportati attraverso test di autovalutazione. La vasta sovrapposizione con altri disturbi, tra cui disturbi dell'umore, disturbi d'ansia ed abuso di alcool e droghe, complicano sempre più l’efficacia dei trattamenti farmacologici. Va inoltre sottolineata l’importanza delle variazioni individuali, considerando che solo un ristretto sottogruppo di persone svilupperà il PTSD dopo aver sperimentato il trauma. I modelli animali per la comprensione della neurobiologia del PTSD dovrebbero svelare meccanismi cellulari e molecolari associati a questo disturbo e, di conseguenza, rivelare nuovi target per lo sviluppo di farmaci all’avanguardia. Nonostante l’incessante progresso nello sviluppo di tecnologie non invasive con la finalità di studiare la struttura e la funzione del cervello umano, persistono ancora limiti significativi. Le somiglianze anatomiche e fisiologiche tra l'uomo e gli altri mammiferi, in particolare i roditori, hanno spinto i ricercatori di tutto il mondo a studiare una vasta gamma di meccanismi neurofisiologici, al fine di valutare nuove molecole farmacologicamente attive che possano essere utili nei trattamenti di diverse patologie umane. A tal proposito, i modelli animali per la ricerca traslazionale nell’ambito delle patologie associate allo stress e al trauma, dovrebbero tenere conto di alcune caratteristiche fondamentali, tra cui la persistenza del fenotipo comportamentale, i fenomeni di suscettibilità e resilienza al trauma e la validità predittiva. In questo studio proponiamo un nuovo modello animale in topi del ceppo inbred C57BL/6J che esibivano diversi sintomi del fenotipo PTSD. Il modello AIS (arousal-based individual screening model) è stato progettato accoppiando il trauma, (immobilizzazione per 24 ore), a cui sono stati sottoposti gli animali, ad uno screening individuale basato sulla valutazione di diversi parametri comportamentali. Attraverso un modello matematico di Z- normalization sono state valutate le alterazioni post-trauma nella startle-response. L’analisi di tale risposta trova una vasta applicazione nell’ambito delle neuroscienze, in quanto la misura dell’arousal dipende da circuiti neurali presenti in tutti i mammiferi. Attraverso il modello AIS, abbiamo identificato topi suscettibili al trauma che mostravano hyperarousal di lunga durata (fino a 56 giorni post-trauma), e topi resilienti che mostravano normal-arousal. Gli animali suscettibili mostravano, inoltre, un fenotipo persistente simile a quello osservato in pazienti con PTSD, tra cui una reattività esagerata alla paura, un aumento dell’avoidance like-behavior (fino al 75 giorni post-trauma), disfunzioni cognitivo- comportamentali. Al contrario, i topi resilienti adottavano strategie di coping attivo, quasi come i topi controllo. La vera comprensione della neurobiologia del PTSD implica la conoscenza dei meccanismi di suscettibilità e resilienza. Un background genetico non è sufficiente per spiegare le differenze individuali nella suscettibilità allo stress e al trauma, poiché le diversità biologiche individuali sono state riscontrate anche all'interno di popolazioni geneticamente omogenee, come i topi inbred. Le esperienze di vita interagiscono con il background genetico producendo alterazioni di lunga durata nelle capacità di coping. Per tale motivo, abbiamo valutato l'espressione di specifici geni associati al PTSD e di particolari miRNAs che avessero come target i geni considerati, in diverse aree del cervello. La nostra analisi bioinformatica suggeriva quattro potenziali miRNAs (mir-15a-5p, mir-497a-5p, mir-511-5p, let-7d-5p) per due geni chiave: BDNF e FKBP5. L' espressione osservata dei geni target e dei miRNAs mostrava alterazioni area specifica. Tali variazioni sono state associate al fenotipo suscettibile e resiliente dei topi sottoposti al trauma severo di immobilizzazione, e linearmente correlati con i singoli score comportamentali (arousal score, avoidance score, social memory score e PTSD-like score). Questi dati, contribuiscono a comprendere il ruolo di specifici miRNAs nel modello AIS. Tale osservazione potrebbe essere utile nell’identificazione di nuovi biomarkers di resilienza o vulnerabilità allo stress che, potrebbe fornire informazioni preziose per la prevenzione e il trattamento dei disturbi psichiatrici legati allo stress.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2021

Author dc:creator

• MAUREL, ORIANA MARIA

Contributors dc:contributor

• DRAGO, Filippo

• PTSD, AIS model, susceptible, resilience, miRNAs, FKBP5, BDNF, mouse model, stress related disorders

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581634

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581634