Il TGF-β1 come nuovo target farmacologico nella depressione e nella malattia di Alzheimer

Diversi legami neurobiologici e clinici esistono tra la depressione e la malattia di Alzheimer (AD), tra cui la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo e una compromissione della neurotrofina TGF-β1 esercita un ruolo chiave soprattutto nella fisiopatologia dei deficit cognitivi associati a queste malattie. Gli antidepressivi di seconda generazione, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono attualmente studiati per la loro attività neuroprotettiva nell'AD. Abbiamo identificato nel nostro modello animale non transgenico di AD, ottenuto mediante iniezione intracerebroventricolare (i.c.v) di oligomeri Aβ nei topi, una compromissione significativa della via di segnalazione del TGF-β1 a livello ippocampale in parallelo ad un fenotipo depressivo e una compromissione della memoria. È interessante notare che il trattamento cronico con un SSRI fluoxetina e con la vortioxetina, un antidepressivo di terza generazione con meccanismo d'azione multimodale è stato in grado di revertire questo fenotipo ripristinando completamente i livelli di TGF-β1. Inoltre, nel nostro modello animale di depressione correlata all'amiloide abbiamo dimostrato che lo stress ossidativo si verificava come conseguenza dell'attivazione degli enzimi pro-ossidanti indotta da Aβ nell'ippocampo, un'area cerebrale fortemente coinvolta sia nella depressione che nell'AD. Inoltre, il trattamento cronico con gli antidepressivi è stato in grado di prevenire la sovraespressione degli enzimi pro-ossidanti indotta dagli oligomeri di Aβ. Al fine di identificare farmaci in grado di prevenire la tossicità indotta da Aβ mediante il rescue del TGF-β1, abbiamo adottato un modello sperimentale in vitro di neuroinfiammazione indotta da Aβ in cui le cellule microgliali BV-2 sono state trattate con oligomeri Aβ. Abbiamo dimostrato che la carnosina, un dipeptide naturale, è stato in grado in questo modello sperimentale, di diminuire la secrezione di citochine pro-infiammatorie e contemporaneamente aumentare la sintesi e il rilascio di TGF-β1. È interessante notare che la capacità di SB431542, un inibitore selettivo del recettore di tipo 1 del TGF-β1, di prevenire completamente gli effetti della carnosina in colture neuronali miste trattate con oligomeri Aβ suggerisce che il rilascio di TGF-β1 e l'attivazione della via di segnalazione Smad-dipendente è essenziale nel mediare l'efficacia neuroprotettiva della carnosina contro la neurodegenerazione indotta da Aβ. Per studiare se il deficit di TGF-β1 si verifica anche in un modello animale di dolore neuropatico, un disturbo del sistema nervoso centrale (SNC) strettamente correlato in termini di comorbidità con la depressione, abbiamo utilizzato un modello animale consolidato di dolore neuropatico ottenuto mediante costrizione cronica (CCI) del nervo sciatico e abbiamo dimostrato una significativa diminuzione dei livelli del TGF-β1 attivo e del suo recettore di tipo II (TGFβ-R2) nel midollo spinale dei ratti e un deficit selettivo dell'espressione del TGF-β1 nelle cellule microgliali. Il trattamento cronico con LP2, un agonista MOPr/DOPr, è stato in grado di ridurre l'allodinia meccanica indotta da CCI mediante il ripristino dei livelli di TGF-β1 e TGFβ-R2 a livello del midollo spinale suggerendo che il ripristino della via di segnalazione del TGF-β1 da parte di LP2 potrebbe essere mediato dall' attivazione dei recettori DOPr nella microglia. Infine, siamo passati dal roditore all'uomo, per validare il ruolo del TGF-β1 come nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento dei disturbi cognitivi, valutando l'ipotesi che un deficit del TGF-β1 possa rappresentare un biomarcatore del declino cognitivo nei disturbi neuropsichiatrici caratterizzato da un aumentato rischio di sviluppare AD come i pazienti con sindrome di Down (DS). Abbiamo osservato una significativa diminuzione dei livelli plasmatici di TGF-β1 nei pazienti con DS rispetto a soggetti sani di pari età e sesso e questo deficit è stato correlato con la funzione cognitiva globale valutata dal Test of Severe Impairment (TSI). I livelli di TGF-β1 erano significativamente ridotti anche nei giovani pazienti con DS senza AD, suggerendo che il deficit di TGF-β1 è un evento precoce e di lunga durata nella fisiopatologia del declino cognitivo nella DS. In conclusione, nel complesso, i dati presentati in questa tesi di dottorato suggeriscono che la via di segnalazione del TGF-β1 potrebbe rappresentare un nuovo target farmacologico per il trattamento dei deficit cognitivi dalla depressione all'AD.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• GRASSO, MARGHERITA

Contributors dc:contributor

• CARACI, FILIPPO
• BUCOLO, CLAUDIO

• Depression, Alzheimer's Disease, Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1), Antidepressant drugs, Oxidative stress, Chronic pain, Carnosine
• Depressione, Malattia di Alzheimer, TGF-β1, Farmaci antidepressivi, Stress ossidativo, Dolore cronico, Carnosina

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:NON PUBBLICO - Accesso privato/ristretto
• license uri:iris.PRI01

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581413

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581413