Targeting del sistema enzimatico dell'eme ossigenasi come nuovo approccio nella terapia antitumorale

La complessità intrinseca dei meccanismi molecolari coinvolti nell’insorgenza del tumore rappresenta uno dei principali problemi che contribuisce al fallimento delle comuni terapie antineoplastiche. Gli attuali regimi terapeutici si basano sull'applicazione di diversi protocolli volti a rallentare la crescita e la diffusione del tumore o ad uccidere le cellule cancerose. Tuttavia, l'approccio polifarmacologico solitamente utilizzato, sebbene efficace in alcune condizioni, può dar luogo a citotossicità nei confronti di cellule sane e innescare la comparsa di fenomeni di chemioresistenza. La modulazione dell'attività di bersagli biologici specificamente rilevabili nelle cellule tumorali potrebbe rappresentare un valido metodo per la definizione di nuovi regimi antitumorali. In questo contesto, è stato scoperto che, al di là del suo ruolo fisiologico, l'isoforma inducibile dell'eme ossigenasi (HO-1) contribuisce al mantenimento di una condizione citoprotettiva che è spesso sfruttata dalle cellule tumorali per sopravvivere e diffondersi ai tessuti sani. Un'ampia serie di studi ha dimostrato che l'inibizione specifica di questo enzima è associata a una ridotta crescita e invasività del tumore e contribuisce ad invertire i fenomeni di chemioresistenza. La presente tesi di dottorato si concentra sulla progettazione, sintesi e valutazione in vitro di nuove classi di inibitori di HO con potenziale applicazione nella terapia antitumorale. La ricerca è stata condotta mediante l'utilizzo di approcci tradizionali e più innovativi di drug discovery utilizzando come linee guida le informazioni ottenute da studi di correlazione struttura-attività riguardanti gli inibitori di HO. Saggi enzimatici e studi biologici in vitro hanno permesso l'identificazione di potenti derivati che potrebbero essere utilizzati in futuro per la progettazione di inibitori selettivi di HO-1 o HO-2, con quest'ultimo rappresentante l'isoforma enzimatica costitutiva. Infine, sono state riscontrate spiccate proprietà antiproliferative per una classe di inibitori caratterizzati dalla presenza di una funzione acetammidica nella struttura molecolare, potenzialmente utilizzabili per futuri studi in vivo.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• FALLICA, ANTONINO NICOLO'

Contributors dc:contributor

• DE PINTO, Vito Nicola

• Heme oxygenase-1, Heme oxygenase-2, Heme oxygenase inhibitors, Imidazole, Structure-activity relationships, Anticancer compounds, Fragment-based ligand design, Glioblastoma

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581388

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581388