Un approccio di Biologia dei Sistemi per la modellazione di malattie ed il riposizionamento dei farmaci
Fornire strumenti facili da usare per supportare la ricerca clinica e biologica nell'analisi di fenomeni biologici complessi sta diventando una questione critica e una grande sfida. La biologia dei sistemi sta giocando un ruolo centrale in questa direzione. Questo tipo di approccio può essere strategico, per esempio, nell'aiutare i medici a prendere migliori decisioni cliniche, come la prescrizione di farmaci o le loro combinazioni, seguendo le deregolazioni fenotipiche conseguenti una data malattia, o specifiche di uno o più pazienti. Infatti, vi è un crescente interesse nel condurre analisi e previsioni incentrate sul paziente per valutare sia le condizioni specifiche del paziente che l'efficacia dei farmaci. Le difficoltà, i costi e le tempistiche richieste nella scoperta e nello sviluppo di nuove molecole farmaceutiche sono un problema primario. D'altra parte, la disponibilità di un enorme numero di farmaci, che hanno superato tutte le fasi critiche degli studi clinici e per i quali la maggior parte degli effetti collaterali sono già noti, aumenta l'interesse nel riposizionare tali farmaci per nuovi scopi terapeutici. Questa strategia costituisce una delle tematiche principali della medicina personalizzata. Lo scopo di questa tesi è quello di sviluppare una nuova metodologia, utilizzando un approccio di biologia dei sistemi, per il riposizionamento dei farmaci. Questo approccio produce una prioritizzazione dei farmaci basata su una previsione dinamica delle perturbazioni delle pathway biologiche. Le simulazioni in silico sono potenti tecniche in grado di integrare dati sperimentali e informazioni bibliografiche per prevedere, a diverse scale di dettaglio (percorsi, geni, proteine, metaboliti), l'effetto di malattie e farmaci. Gli esperimenti computazionali producono dati che permettono una comprensione a più livelli di una specifica malattia. Questo guiderà l'identificazione di nuovi bersagli farmacologici evidenziando i meccanismi d'azione dei farmaci riposizionati e i loro effetti a cascata. Al giorno d'oggi, le malattie infettive rappresentano un'emergenza globale. Il repurposing dei farmaci può rappresentare una strategia di primo soccorso in attesa di vaccini o di nuove molecole specifiche. La disponibilità di strumenti computazionali economici e facili da usare per tale compito, sembra essere di grande importanza per una decisione clinica di urgenza. La pandemia che si sta sviluppando dal 2019 ha sollevato questa grande sfida. Per un virus così nuovo come la SARS-CoV-2, la conoscenza della risposta immunitaria dell'ospite all'infezione al fine di progettare adeguate terapie di emergenza è fondamentale. Qui introduciamo uno strumento di biologia dei sistemi, il PHENotype SIMulator che, sfruttando i dati trascrittomici e proteomici disponibili, permette la modellazione in silico dell'infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule dell'ospite per i) determinare con alta sensibilità e specificità (entrambe >96%) gli effetti virali sulla risposta cellulare ospite-immunitaria, risultando in una specifica firma cellulare di SARS-CoV-2 e ii) utilizzare questa firma specifica per restringere promettenti strategie terapeutiche riproponibili. Utilizzando questo strumento, unito all'esperienza nel campo, abbiamo identificato diversi potenziali farmaci per la COVID-19, tra cui il metilprednisolone e la metformina, e discernere ulteriormente i percorsi cellulari chiave influenzati dalla SARS-CoV-2 come potenziali nuovi obiettivi farmacologici nella patogenesi della COVID-19.
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