Nuove strategie per revertire la chemioresistenza nel Mieloma Multiplo

Il mieloma multiplo è una malignità ematologica caratterizzata da plasmacellule a differenziazione terminale, immunosoppressione e danno agli organi finali, comprese le lesioni osteolitiche. I pazienti presentano tipicamente infiltrazione midollare di plasmacellule clonali e proteine monoclonali nel siero e nelle urine. Poiché la MM è una malattia eterogenea, potrebbe essere vantaggioso adottare un approccio ad ampio spettro per affrontare percorsi multipli e obiettivi di efficacia prolungata. Il ferro è essenziale per processi cellulari multipli come il metabolismo, la respirazione o la sintesi del DNA. È ben documentato che le cellule tumorali mostrano una maggiore ritenzione di ferro rispetto alle loro controparti non maligne. La capacità del ferro di ossidarsi o ridursi permette al ferro di partecipare a reazioni generatrici di radicali liberi, come la reazione di Fenton in cui il ferro ferroso dona un elettrone al perossido di idrogeno per produrre il radicale idrossile, una specie di ossigeno altamente reattivo. Come risultato, il ferro è potenzialmente mutageno causando rotture del filamento di DNA, che provoca trasformazioni cellulari, o induce modificazioni proteiche e lipidiche all'interno delle cellule maligne. A sua volta, questo può causare un comportamento più aggressivo delle cellule tumorali. È stato riportato che l'aumento dei livelli genetici del traffico di ferro come FPN1 o TFRC1 sono collegati al metabolismo del ferro deregolamentato nelle cellule tumorali. Le cellule tumorali regolano il metabolismo intracellulare del ferro per favorire l'accumulo di ferro, aumentando l'assorbimento e lo stoccaggio del ferro, diminuendo allo stesso tempo l'esportazione del ferro. Il ferro importato entra nel pool di ferro labile bioattivo (LIP), che lo fornisce per scopi metabolici e proliferativi. Inoltre, il ruolo del ferro per lo sviluppo del cancro è strettamente legato alla sua capacità di modulare le risposte immunitarie adattive innate dei macrofagi o delle cellule T. Il ruolo del ferro per lo sviluppo del cancro è strettamente legato alla sua capacità di modulare le risposte immunitarie adattive innate dei macrofagi o delle cellule T. A differenza del fenotipo di sequestro del ferro dei macrofagi infiammatori indotti dalle citochine pro-infiammatorie, i macrofagi e i linfociti antinfiammatori mostrano un fenotipo a rilascio di ferro, donando e distribuendo ferro all'interno del microambiente tumorale. Inoltre, i macrofagi sono in grado di secrezione di ferritina, favorendo la crescita tumorale. La comparsa di cellule immunitarie che supportano il tumore, in particolare i macrofagi, è associata alle dimensioni e all'aggressività del tumore, nonché a una prognosi sfavorevole per il paziente. Il metabolismo del ferro è significativamente alterato nel MM. L'anemia colpisce più del 70% dei pazienti alla diagnosi e tutti i pazienti durante la progressione della malattia, compromettendo la loro qualità di vita. Precedenti studi hanno riportato un effetto citotossico diretto dei PC maligni sull'eritropoiesi mostrando un'anomala upregulation dei recettori apoptogeni Fas ligando (L) nei plasmacellule MM, responsabili dell'induzione dell'apoptosi dei precursori dell'eritroide. Altri studi hanno evidenziato l'importanza dell'eritropoiesi limitata al ferro e dell'anemia di malattie croniche scatenate da infiammazione associata a MM. La maggior parte del ferro usato per sostenere l'eritropoiesi viene rilasciato dai macrofagi che riciclano nel flusso sanguigno il ferro derivato dagli eritrociti senescenti, essenzialmente attraverso la ferroportina esportatrice di ferro (FPN1). Coerentemente con una ridotta mobilizzazione e rilascio di ferro, le biopsie del midollo osseo dei pazienti affetti da MM sono caratterizzate da un aumento dei macrofagi carichi di emosiderina con normali o maggiori riserve di ferro. A causa dell'alto tasso di proliferazione e dell'aumento del metabolismo, le cellule di mieloma hanno un maggiore bisogno di ferro, che può rappresentare il tallone d'Achille della malattia. Il trattamento con il ferro cui le cellule di mieloma sono state sottoposte, è risultato con l'innesco di meccanismi di resistenza al bortezomib (chemiterapico di elezione per il trattamento del Mieloma Multiplo). Relativamente al ruolo svolto dal microambiente midollare, i dati hanno evidenziato la capacità del ferro di indurre lo switch fenotipo dei macrofagi a favore del fenotipo immune-soppressivo e pro-tumorali, favorendo i meccanismi di resistenza ai chemioterapici.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2019

Author dc:creator

• CAMIOLO, GIUSEPPINA

Contributors dc:contributor

• AVOLA, Roberto

• Multiple myeloma,bortezomib,HDAC6 inhibition,iron metabolism,bone marrow microenvironment,Tumor Associated Macrophages (TAMs),energetic metabolism
• Mieloma Multiplo,bortezomib,metabolismo del ferro,inibitori della HDAC6,microambiente midollare,macrofagi associati al tumore,metabolismo energetico

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581174

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581174