{"id":{"repo_id":"cadiz","oai_identifier":"oai:rodin.uca.es:10498/39644"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/cadiz/oai:rodin.uca.es:10498/39644","repository":{"repo_id":"cadiz","name":"Universidad de Cadiz","base_url":"https://rodin.uca.es/oai/request"},"display":{"title":"Relación entre NETs, microbiota intestinal y translocación bacteriana en pacientes infectados por VIH y en un modelo animal con depleción de BATF","abstract":"CONOCIMIENTOS PREVIOS Las personas que viven con VIH (PLWH), incluso tras conseguir una carga viral indetectable gracias a tratamientos antirretrovirales (TAR), presentan una activación inmune e inflamatoria persistente, en la que participan distintas células inmunes. Entre éstas, la implicación de los polimorfonucleares neutrófilos, particularmente a través de la formación y liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, NETosis), ha sido escasamente estudiada. Como consecuencia de la activación inmune e inflamatoria persistente, las PLWH tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Entre los factores clave que contribuyen a este estado de activación inmune e inflamatoria se encuentran la alteración de la microbiota y la barrera intestinal. El modelo de ratones Batf-/- (knock-out), que presenta un déficit de linfocitos Th17 similar al observado en PLWH con carga viral controlada, permite estudiar estos fenómenos en condiciones controladas. OBJETIVOS En PLWH con carga viral indetectable, se plantea como objetivo evaluar la composición de la microbiota fecal y su relación con diversos parámetros de salud intestinal, activación inmunológica y patología vascular. Se plantean como objetivos concretos analizar la composición de la microbiota intestinal, el estado de la barrera intestinal, la translocación bacteriana; evaluar el estado de activación inflamatoria (incluyendo la formación de NETs) e inmune y correlacionarla con los anteriores; y finalmente, analizar el estado de activación vascular y plaquetaria y la presencia de aterosclerosis subclínica carotídea, como una función de los anteriores y de los factores clásicos de aterosclerosis. Se considerará la influencia de las prácticas sexuales, la adherencia a la dieta mediterránea y la TAR de las PLWH. En el modelo animal, se plantea como objetivo el estudio de los efectos de la deficiencia de Batf en las alteraciones de la pared intestinal, y su relación con la composición de la microbiota fecal y la translocación bacteriana. También se evaluará la situación inmune e inflamatoria, y los efectos de la suplementación de la dieta con prebióticos o probióticos en estos parámetros. METODOLOGÍA Se seleccionó una muestra de 120 PLWH con infección crónica y carga de VIH indetectable, y 30 controles sanos emparejados por edad y sexo. Se analizaron la diversidad y composición de la microbiota intestinal, así como los marcadores de integridad intestinal (intestinal fatty acid binding protein, I-FABP), translocación bacteriana (ADNr bacteriano 16S), activación inmune (linfocitos T activados), inflamatoria (interleucina 6 IL-6, CD163 soluble sCD163, proteína C reactiva de alta sensibilidad hsCRP, formación de NETs), endotelial (E-selectina, molécula de adhesión de células vasculares 1 VCAM-1) y plaquetaria (P-selectina, factor plaquetario 4 PF4), y factores de riesgo cardiovascular incluidos en las escalas REGICOR y ASCVD. Se estudió la existencia de aterosclerosis subclínica, detectada mediante ecografía Doppler carotídea, así como el efecto sobre los parámetros mencionados de la TAR, la adherencia a la dieta mediterránea (evaluada mediante un cuestionario de 14 preguntas) o el tipo de prácticas sexuales. Se realizaron estudios similares en ratones Batf-/- y WT, evaluándose en ellos también la microbiota intestinal, la integridad intestinal (mediante la expresión de los genes Tjp1 y Ocln y la concentración sérica de I-FABP), translocación bacteriana (aislamiento microbiológico en ganglios mesentéricos), activación inmune (CD4 CD38 y CD8 CD38 ) e inflamatoria (CD14 soluble e IL-6). Además, se analizó el efecto de la suplementación de la dieta con prebiótico (maltodextrina resistente a la digestión) o probiótico (preparado comercial multicepa). RESULTADOS Los hallazgos indican que las PLWH muestran una alteración significativa de la microbiota intestinal, caracterizada por una menor abundancia de géneros estimulantes de la síntesis de moco de adecuada calidad e implicados en la eliminación de sustancias nocivas para la pared; y no tanto en la producción de ácidos grasos de cadena corta, o por un exceso de géneros con mayor capacidad de translocación. Las modificaciones en la microbiota intestinal están influenciadas levemente por el tratamiento antirretroviral o la dieta, y de un modo más significativo por las prácticas sexuales. Las PLWH presentan una activación inflamatoria caracterizada, entre otras, por la mayor formación de NETs, así como una activación plaquetaria y del sistema de la coagulación/fibrinolisis. La prevalencia de alteraciones aterosclerosas es significativamente mayor que la de la población control. Las PLWH con lesión carotídea definida presentaron unos índices de riesgo cardiovascular (medidos por las escalas REGICOR y ASCVD) significativamente superiores a los de los controles sanos, así como una menor adherencia a la dieta mediterránea y una mayor activación inflamatoria (manifestada por el incremento de IL-6 y NETs). Los factores implicados de modo independiente en la lesión carotídea fueron el índice REGICOR y la concentración sérica de IL-6. En el modelo animal, se observó una mayor frecuencia de microorganismos en los ganglios linfáticos mesentéricos de los ratones Batf-/- que en los de los ratones WT (wild type), lo que implica una mayor translocación bacteriana. Estos ratones Batf-/- mostraron una mayor activación inflamatoria e inmune. La suplementación con probióticos determinó un enriquecimiento en la microbiota fecal de Candidatus Arthromitus, una bacteria filamentosa segmentada, y concomitantemente un aumento del recuento de linfocitos Th17 y un descenso de marcadores de activación inflamatoria e inmune periférica. CONCLUSIONES Las PLWH, a pesar de mantener el control de la replicación viral de modo prolongado, presentan alteraciones de la microbiota intestinal, caracterizadas por una disminución de géneros con características beneficiosas. Las conductas sexuales influencian marcadamente la microbiota intestinal. Las PLWH presentan una mayor translocación bacteriana, activación inmune e inflamatoria (incluyendo en la misma la mayor producción de NETs), activación plaquetaria y del sistema de coagulación/fibrinolisis, así como una mayor prevalencia de aterosclerosis carotídea. Esta última está independientemente influenciada por los factores clásicos de riesgo cardiovascular y por la activación inflamatoria. Los ratones Batf-/- son un buen modelo de estudio de translocación bacteriana, activación inflamatoria e inmune, con notables similitudes a las presentes en PLWH con carga viral indetectable. En este modelo animal, el uso de probióticos se asocia a una reducción de la activación inmune e inflamatoria y a un incremento del recuento de linfocitos Th17.","abstract_html":"CONOCIMIENTOS PREVIOS Las personas que viven con VIH (PLWH), incluso tras conseguir una carga viral indetectable gracias a tratamientos antirretrovirales (TAR), presentan una activación inmune e inflamatoria persistente, en la que participan distintas células inmunes. Entre éstas, la implicación de los polimorfonucleares neutrófilos, particularmente a través de la formación y liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, NETosis), ha sido escasamente estudiada. Como consecuencia de la activación inmune e inflamatoria persistente, las PLWH tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Entre los factores clave que contribuyen a este estado de activación inmune e inflamatoria se encuentran la alteración de la microbiota y la barrera intestinal. El modelo de ratones Batf-/- (knock-out), que presenta un déficit de linfocitos Th17 similar al observado en PLWH con carga viral controlada, permite estudiar estos fenómenos en condiciones controladas. OBJETIVOS En PLWH con carga viral indetectable, se plantea como objetivo evaluar la composición de la microbiota fecal y su relación con diversos parámetros de salud intestinal, activación inmunológica y patología vascular. Se plantean como objetivos concretos analizar la composición de la microbiota intestinal, el estado de la barrera intestinal, la translocación bacteriana; evaluar el estado de activación inflamatoria (incluyendo la formación de NETs) e inmune y correlacionarla con los anteriores; y finalmente, analizar el estado de activación vascular y plaquetaria y la presencia de aterosclerosis subclínica carotídea, como una función de los anteriores y de los factores clásicos de aterosclerosis. Se considerará la influencia de las prácticas sexuales, la adherencia a la dieta mediterránea y la TAR de las PLWH. En el modelo animal, se plantea como objetivo el estudio de los efectos de la deficiencia de Batf en las alteraciones de la pared intestinal, y su relación con la composición de la microbiota fecal y la translocación bacteriana. También se evaluará la situación inmune e inflamatoria, y los efectos de la suplementación de la dieta con prebióticos o probióticos en estos parámetros. METODOLOGÍA Se seleccionó una muestra de 120 PLWH con infección crónica y carga de VIH indetectable, y 30 controles sanos emparejados por edad y sexo. Se analizaron la diversidad y composición de la microbiota intestinal, así como los marcadores de integridad intestinal (intestinal fatty acid binding protein, I-FABP), translocación bacteriana (ADNr bacteriano 16S), activación inmune (linfocitos T activados), inflamatoria (interleucina 6 IL-6, CD163 soluble sCD163, proteína C reactiva de alta sensibilidad hsCRP, formación de NETs), endotelial (E-selectina, molécula de adhesión de células vasculares 1 VCAM-1) y plaquetaria (P-selectina, factor plaquetario 4 PF4), y factores de riesgo cardiovascular incluidos en las escalas REGICOR y ASCVD. Se estudió la existencia de aterosclerosis subclínica, detectada mediante ecografía Doppler carotídea, así como el efecto sobre los parámetros mencionados de la TAR, la adherencia a la dieta mediterránea (evaluada mediante un cuestionario de 14 preguntas) o el tipo de prácticas sexuales. Se realizaron estudios similares en ratones Batf-/- y WT, evaluándose en ellos también la microbiota intestinal, la integridad intestinal (mediante la expresión de los genes Tjp1 y Ocln y la concentración sérica de I-FABP), translocación bacteriana (aislamiento microbiológico en ganglios mesentéricos), activación inmune (CD4 CD38 y CD8 CD38 ) e inflamatoria (CD14 soluble e IL-6). Además, se analizó el efecto de la suplementación de la dieta con prebiótico (maltodextrina resistente a la digestión) o probiótico (preparado comercial multicepa). RESULTADOS Los hallazgos indican que las PLWH muestran una alteración significativa de la microbiota intestinal, caracterizada por una menor abundancia de géneros estimulantes de la síntesis de moco de adecuada calidad e implicados en la eliminación de sustancias nocivas para la pared; y no tanto en la producción de ácidos grasos de cadena corta, o por un exceso de géneros con mayor capacidad de translocación. Las modificaciones en la microbiota intestinal están influenciadas levemente por el tratamiento antirretroviral o la dieta, y de un modo más significativo por las prácticas sexuales. Las PLWH presentan una activación inflamatoria caracterizada, entre otras, por la mayor formación de NETs, así como una activación plaquetaria y del sistema de la coagulación/fibrinolisis. La prevalencia de alteraciones aterosclerosas es significativamente mayor que la de la población control. Las PLWH con lesión carotídea definida presentaron unos índices de riesgo cardiovascular (medidos por las escalas REGICOR y ASCVD) significativamente superiores a los de los controles sanos, así como una menor adherencia a la dieta mediterránea y una mayor activación inflamatoria (manifestada por el incremento de IL-6 y NETs). Los factores implicados de modo independiente en la lesión carotídea fueron el índice REGICOR y la concentración sérica de IL-6. En el modelo animal, se observó una mayor frecuencia de microorganismos en los ganglios linfáticos mesentéricos de los ratones Batf-/- que en los de los ratones WT (wild type), lo que implica una mayor translocación bacteriana. Estos ratones Batf-/- mostraron una mayor activación inflamatoria e inmune. La suplementación con probióticos determinó un enriquecimiento en la microbiota fecal de Candidatus Arthromitus, una bacteria filamentosa segmentada, y concomitantemente un aumento del recuento de linfocitos Th17 y un descenso de marcadores de activación inflamatoria e inmune periférica. CONCLUSIONES Las PLWH, a pesar de mantener el control de la replicación viral de modo prolongado, presentan alteraciones de la microbiota intestinal, caracterizadas por una disminución de géneros con características beneficiosas. Las conductas sexuales influencian marcadamente la microbiota intestinal. Las PLWH presentan una mayor translocación bacteriana, activación inmune e inflamatoria (incluyendo en la misma la mayor producción de NETs), activación plaquetaria y del sistema de coagulación/fibrinolisis, así como una mayor prevalencia de aterosclerosis carotídea. Esta última está independientemente influenciada por los factores clásicos de riesgo cardiovascular y por la activación inflamatoria. 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Entre éstas, la implicación de los polimorfonucleares neutrófilos, particularmente a través de la formación y liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, NETosis), ha sido escasamente estudiada. Como consecuencia de la activación inmune e inflamatoria persistente, las PLWH tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Entre los factores clave que contribuyen a este estado de activación inmune e inflamatoria se encuentran la alteración de la microbiota y la barrera intestinal. El modelo de ratones Batf-/- (knock-out), que presenta un déficit de linfocitos Th17 similar al observado en PLWH con carga viral controlada, permite estudiar estos fenómenos en condiciones controladas. OBJETIVOS En PLWH con carga viral indetectable, se plantea como objetivo evaluar la composición de la microbiota fecal y su relación con diversos parámetros de salud intestinal, activación inmunológica y patología vascular. Se plantean como objetivos concretos analizar la composición de la microbiota intestinal, el estado de la barrera intestinal, la translocación bacteriana; evaluar el estado de activación inflamatoria (incluyendo la formación de NETs) e inmune y correlacionarla con los anteriores; y finalmente, analizar el estado de activación vascular y plaquetaria y la presencia de aterosclerosis subclínica carotídea, como una función de los anteriores y de los factores clásicos de aterosclerosis. Se considerará la influencia de las prácticas sexuales, la adherencia a la dieta mediterránea y la TAR de las PLWH. En el modelo animal, se plantea como objetivo el estudio de los efectos de la deficiencia de Batf en las alteraciones de la pared intestinal, y su relación con la composición de la microbiota fecal y la translocación bacteriana. También se evaluará la situación inmune e inflamatoria, y los efectos de la suplementación de la dieta con prebióticos o probióticos en estos parámetros. METODOLOGÍA Se seleccionó una muestra de 120 PLWH con infección crónica y carga de VIH indetectable, y 30 controles sanos emparejados por edad y sexo. Se analizaron la diversidad y composición de la microbiota intestinal, así como los marcadores de integridad intestinal (intestinal fatty acid binding protein, I-FABP), translocación bacteriana (ADNr bacteriano 16S), activación inmune (linfocitos T activados), inflamatoria (interleucina 6 IL-6, CD163 soluble sCD163, proteína C reactiva de alta sensibilidad hsCRP, formación de NETs), endotelial (E-selectina, molécula de adhesión de células vasculares 1 VCAM-1) y plaquetaria (P-selectina, factor plaquetario 4 PF4), y factores de riesgo cardiovascular incluidos en las escalas REGICOR y ASCVD. Se estudió la existencia de aterosclerosis subclínica, detectada mediante ecografía Doppler carotídea, así como el efecto sobre los parámetros mencionados de la TAR, la adherencia a la dieta mediterránea (evaluada mediante un cuestionario de 14 preguntas) o el tipo de prácticas sexuales. Se realizaron estudios similares en ratones Batf-/- y WT, evaluándose en ellos también la microbiota intestinal, la integridad intestinal (mediante la expresión de los genes Tjp1 y Ocln y la concentración sérica de I-FABP), translocación bacteriana (aislamiento microbiológico en ganglios mesentéricos), activación inmune (CD4 CD38 y CD8 CD38 ) e inflamatoria (CD14 soluble e IL-6). Además, se analizó el efecto de la suplementación de la dieta con prebiótico (maltodextrina resistente a la digestión) o probiótico (preparado comercial multicepa). RESULTADOS Los hallazgos indican que las PLWH muestran una alteración significativa de la microbiota intestinal, caracterizada por una menor abundancia de géneros estimulantes de la síntesis de moco de adecuada calidad e implicados en la eliminación de sustancias nocivas para la pared; y no tanto en la producción de ácidos grasos de cadena corta, o por un exceso de géneros con mayor capacidad de translocación. Las modificaciones en la microbiota intestinal están influenciadas levemente por el tratamiento antirretroviral o la dieta, y de un modo más significativo por las prácticas sexuales. Las PLWH presentan una activación inflamatoria caracterizada, entre otras, por la mayor formación de NETs, así como una activación plaquetaria y del sistema de la coagulación/fibrinolisis. La prevalencia de alteraciones aterosclerosas es significativamente mayor que la de la población control. Las PLWH con lesión carotídea definida presentaron unos índices de riesgo cardiovascular (medidos por las escalas REGICOR y ASCVD) significativamente superiores a los de los controles sanos, así como una menor adherencia a la dieta mediterránea y una mayor activación inflamatoria (manifestada por el incremento de IL-6 y NETs). Los factores implicados de modo independiente en la lesión carotídea fueron el índice REGICOR y la concentración sérica de IL-6. En el modelo animal, se observó una mayor frecuencia de microorganismos en los ganglios linfáticos mesentéricos de los ratones Batf-/- que en los de los ratones WT (wild type), lo que implica una mayor translocación bacteriana. Estos ratones Batf-/- mostraron una mayor activación inflamatoria e inmune. La suplementación con probióticos determinó un enriquecimiento en la microbiota fecal de Candidatus Arthromitus, una bacteria filamentosa segmentada, y concomitantemente un aumento del recuento de linfocitos Th17 y un descenso de marcadores de activación inflamatoria e inmune periférica. CONCLUSIONES Las PLWH, a pesar de mantener el control de la replicación viral de modo prolongado, presentan alteraciones de la microbiota intestinal, caracterizadas por una disminución de géneros con características beneficiosas. Las conductas sexuales influencian marcadamente la microbiota intestinal. Las PLWH presentan una mayor translocación bacteriana, activación inmune e inflamatoria (incluyendo en la misma la mayor producción de NETs), activación plaquetaria y del sistema de coagulación/fibrinolisis, así como una mayor prevalencia de aterosclerosis carotídea. Esta última está independientemente influenciada por los factores clásicos de riesgo cardiovascular y por la activación inflamatoria. Los ratones Batf-/- son un buen modelo de estudio de translocación bacteriana, activación inflamatoria e inmune, con notables similitudes a las presentes en PLWH con carga viral indetectable. En este modelo animal, el uso de probióticos se asocia a una reducción de la activación inmune e inflamatoria y a un incremento del recuento de linfocitos Th17.","Background People living with HIV (PLWH), even after achieving an undetectable viral load thanks to antiretroviral treatments (ART), present a persistent immune and inflammatory activation, in which different immune cells participate. Among these, the involvement of polymorphonuclear neutrophils, particularly through the formation and release of neutrophil extracellular traps (NETs, NETosis), has been scarcely studied. As a consequence of persistent immune and inflammatory activation, PLWH have a higher risk of developing cardiovascular diseases. Among the key factors that contribute to this state of immune and inflammatory activation are the alteration of the microbiota and the intestinal barrier. The Batf−/− mouse model, which presents a deficit of Th17 lymphocytes similar to that observed in PLWH with controlled viral load, allows to study these phenomena under controlled conditions. Objectives In PLWH with undetectable viral load, the objective is to evaluate the composition of the fecal microbiota and its relationship with various parameters of intestinal health, immune activation and vascular pathology. The specific objectives are to analyze the composition of the intestinal microbiota, the state of the intestinal barrier, bacterial translocation; to evaluate the state of inflammatory activation (including the formation of NETs) and immune activation and correlate it with the above; and finally, to analyze the state of vascular and platelet activation and the presence of subclinical carotid atherosclerosis, as a function of the above and of the classic factors of atherosclerosis. The influence of sexual practices, adherence to the Mediterranean diet and ART in PLWH will be considered. In the animal model, the objective is to study the effects of Batf deficiency on intestinal wall alterations, and its relationship with the composition of the fecal microbiota and bacterial translocation. The immune and inflammatory status will also be evaluated, as well as the effects of dietary supplementation with prebiotics or probiotics on these parameters. Methodology A sample of 120 chronically infected PLWH with undetectable HIV load and 30 age- and sexmatched healthy controls was selected. The diversity and composition of the intestinal microbiota, as well as markers of intestinal integrity (intestinal fatty acid binding protein, IFABP), bacterial translocation (bacterial 16S rDNA), immune (activated T cells), inflammatory (interleukin 6 −IL-6−, soluble CD163 −sCD163−, high-sensitivity C-reactive protein −hsCRP−, NET formation), endothelial (E-selectin, vascular cell adhesion molecule 1 −VCAM-1−) and platelet (P-selectin, platelet factor 4 −PF4−) activation, and cardiovascular risk factors included in the REGICOR and ASCVD scales were analyzed. The existence of subclinical atherosclerosis, detected by carotid Doppler ultrasound, was studied, as well as the effect on the aforementioned parameters of ART, adherence to the Mediterranean diet (assessed by a 14-item questionnaire) or the type of sexual practices. Similar studies were carried out in Batf−/− and WT mice, evaluating intestinal microbiota, intestinal integrity (through the expression of Tjp1 and Ocln genes and serum concentration of I-FABP), bacterial translocation (microbiological isolation in mesenteric ganglia), immune activation (CD4+CD38+ and CD8+CD38+ ) and inflammatory activation (soluble CD14 and IL-6). In addition, the effect of supplementing the diet with prebiotic (digestion-resistant maltodextrin) or probiotic (multi-strain commercial preparation) was analyzed. Results Research findings reveal that PLWH show significant alterations in their intestinal microbiota. These changes are characterized by a lower abundance of genera that stimulate the synthesis of mucus of adequate quality or are involved in eliminating substances harmful to the intestinal wall; and less pronounced in the production of short-chain fatty acids or in an excess of genera with a greater translocation capacity. The modifications in the intestinal microbiota are slightly influenced by antiretroviral treatment or diet, and more significantly by sexual practices. PLWH present inflammatory activation characterized, notably marked by increased formation of NETs, as well as heightened activation of platelets and the coagulation/fibrinolysis system. The prevalence of atherosclerotic alterations in this group is significantly higher compared to the control population. PLWH with defined carotid injury exhibited markedly higher cardiovascular risk indices, as measured by the REGICOR and ASCVD scores, compared to healthy controls, as well as lower adherence to the Mediterranean diet and higher inflammatory activation, evidenced by increased IL-6 and NETs. The REGICOR index and serum IL-6 concentration were identified as independent factors implicated in carotid injury In the animal modelstudies, Batf−/− mice displayed a higher frequency of microorganisms in their mesenteric lymph nodes compared to wild type (WT) mice, indicating increased bacterial translocation. These Batf−/− mice also showed greater inflammatory and immune activation. Probiotic supplementation determined an enrichment in the fecal microbiota of Candidatus Arthromitus, a segmented filamentous bacterium. This enrichment was accompanied by an increase in Th17 lymphocyte count and a decrease in markers of peripheral inflammatory and immune activation. Conclusions Despite maintaining prolonged control of viral replication, PLWH present alterations in the intestinal microbiota, characterized by a decrease in genera with beneficial characteristics. Sexual behaviors markedly influence the intestinal microbiota. PLWH present greater bacterial translocation, immune and inflammatory activation (including increased production of NETs), platelet activation and coagulation/fibrinolysis system, as well as a higher prevalence of carotid atherosclerosis. The latter is independently influenced by classic cardiovascular risk factors and inflammatory activation. Batf−/− mice are a good model for studying bacterial translocation, inflammatory and immune activation, with notable similarities to those present in PLWH with undetectable viral load. In this animal model, the use of probiotics is associated with a reduction in immune and inflammatory activation and an increase in the Th17 lymphocyte count."]},{"key":"dc:format","label":"Dc Format","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Relación entre NETs, microbiota intestinal y translocación bacteriana en pacientes infectados por VIH y en un modelo animal con depleción de BATF"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor.advisor":["Girón González, José Antonio","Cuesta Sancho, Sara"],"dc:contributor.other":["Cirugía","Medicina"],"dc:creator":["Illanes Álvarez, Francisco"],"dc:date.accessioned":["2026-05-22T11:26:19Z"],"dc:date.available":["2026-05-22T11:26:19Z"],"dc:date.issued":["2025"],"dc:description.abstract":["CONOCIMIENTOS PREVIOS Las personas que viven con VIH (PLWH), incluso tras conseguir una carga viral indetectable gracias a tratamientos antirretrovirales (TAR), presentan una activación inmune e inflamatoria persistente, en la que participan distintas células inmunes. Entre éstas, la implicación de los polimorfonucleares neutrófilos, particularmente a través de la formación y liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, NETosis), ha sido escasamente estudiada. Como consecuencia de la activación inmune e inflamatoria persistente, las PLWH tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Entre los factores clave que contribuyen a este estado de activación inmune e inflamatoria se encuentran la alteración de la microbiota y la barrera intestinal. El modelo de ratones Batf-/- (knock-out), que presenta un déficit de linfocitos Th17 similar al observado en PLWH con carga viral controlada, permite estudiar estos fenómenos en condiciones controladas. OBJETIVOS En PLWH con carga viral indetectable, se plantea como objetivo evaluar la composición de la microbiota fecal y su relación con diversos parámetros de salud intestinal, activación inmunológica y patología vascular. Se plantean como objetivos concretos analizar la composición de la microbiota intestinal, el estado de la barrera intestinal, la translocación bacteriana; evaluar el estado de activación inflamatoria (incluyendo la formación de NETs) e inmune y correlacionarla con los anteriores; y finalmente, analizar el estado de activación vascular y plaquetaria y la presencia de aterosclerosis subclínica carotídea, como una función de los anteriores y de los factores clásicos de aterosclerosis. Se considerará la influencia de las prácticas sexuales, la adherencia a la dieta mediterránea y la TAR de las PLWH. En el modelo animal, se plantea como objetivo el estudio de los efectos de la deficiencia de Batf en las alteraciones de la pared intestinal, y su relación con la composición de la microbiota fecal y la translocación bacteriana. También se evaluará la situación inmune e inflamatoria, y los efectos de la suplementación de la dieta con prebióticos o probióticos en estos parámetros. METODOLOGÍA Se seleccionó una muestra de 120 PLWH con infección crónica y carga de VIH indetectable, y 30 controles sanos emparejados por edad y sexo. Se analizaron la diversidad y composición de la microbiota intestinal, así como los marcadores de integridad intestinal (intestinal fatty acid binding protein, I-FABP), translocación bacteriana (ADNr bacteriano 16S), activación inmune (linfocitos T activados), inflamatoria (interleucina 6 IL-6, CD163 soluble sCD163, proteína C reactiva de alta sensibilidad hsCRP, formación de NETs), endotelial (E-selectina, molécula de adhesión de células vasculares 1 VCAM-1) y plaquetaria (P-selectina, factor plaquetario 4 PF4), y factores de riesgo cardiovascular incluidos en las escalas REGICOR y ASCVD. Se estudió la existencia de aterosclerosis subclínica, detectada mediante ecografía Doppler carotídea, así como el efecto sobre los parámetros mencionados de la TAR, la adherencia a la dieta mediterránea (evaluada mediante un cuestionario de 14 preguntas) o el tipo de prácticas sexuales. Se realizaron estudios similares en ratones Batf-/- y WT, evaluándose en ellos también la microbiota intestinal, la integridad intestinal (mediante la expresión de los genes Tjp1 y Ocln y la concentración sérica de I-FABP), translocación bacteriana (aislamiento microbiológico en ganglios mesentéricos), activación inmune (CD4 CD38 y CD8 CD38 ) e inflamatoria (CD14 soluble e IL-6). Además, se analizó el efecto de la suplementación de la dieta con prebiótico (maltodextrina resistente a la digestión) o probiótico (preparado comercial multicepa). RESULTADOS Los hallazgos indican que las PLWH muestran una alteración significativa de la microbiota intestinal, caracterizada por una menor abundancia de géneros estimulantes de la síntesis de moco de adecuada calidad e implicados en la eliminación de sustancias nocivas para la pared; y no tanto en la producción de ácidos grasos de cadena corta, o por un exceso de géneros con mayor capacidad de translocación. Las modificaciones en la microbiota intestinal están influenciadas levemente por el tratamiento antirretroviral o la dieta, y de un modo más significativo por las prácticas sexuales. Las PLWH presentan una activación inflamatoria caracterizada, entre otras, por la mayor formación de NETs, así como una activación plaquetaria y del sistema de la coagulación/fibrinolisis. La prevalencia de alteraciones aterosclerosas es significativamente mayor que la de la población control. Las PLWH con lesión carotídea definida presentaron unos índices de riesgo cardiovascular (medidos por las escalas REGICOR y ASCVD) significativamente superiores a los de los controles sanos, así como una menor adherencia a la dieta mediterránea y una mayor activación inflamatoria (manifestada por el incremento de IL-6 y NETs). Los factores implicados de modo independiente en la lesión carotídea fueron el índice REGICOR y la concentración sérica de IL-6. En el modelo animal, se observó una mayor frecuencia de microorganismos en los ganglios linfáticos mesentéricos de los ratones Batf-/- que en los de los ratones WT (wild type), lo que implica una mayor translocación bacteriana. Estos ratones Batf-/- mostraron una mayor activación inflamatoria e inmune. La suplementación con probióticos determinó un enriquecimiento en la microbiota fecal de Candidatus Arthromitus, una bacteria filamentosa segmentada, y concomitantemente un aumento del recuento de linfocitos Th17 y un descenso de marcadores de activación inflamatoria e inmune periférica. CONCLUSIONES Las PLWH, a pesar de mantener el control de la replicación viral de modo prolongado, presentan alteraciones de la microbiota intestinal, caracterizadas por una disminución de géneros con características beneficiosas. Las conductas sexuales influencian marcadamente la microbiota intestinal. Las PLWH presentan una mayor translocación bacteriana, activación inmune e inflamatoria (incluyendo en la misma la mayor producción de NETs), activación plaquetaria y del sistema de coagulación/fibrinolisis, así como una mayor prevalencia de aterosclerosis carotídea. Esta última está independientemente influenciada por los factores clásicos de riesgo cardiovascular y por la activación inflamatoria. Los ratones Batf-/- son un buen modelo de estudio de translocación bacteriana, activación inflamatoria e inmune, con notables similitudes a las presentes en PLWH con carga viral indetectable. En este modelo animal, el uso de probióticos se asocia a una reducción de la activación inmune e inflamatoria y a un incremento del recuento de linfocitos Th17.","Background People living with HIV (PLWH), even after achieving an undetectable viral load thanks to antiretroviral treatments (ART), present a persistent immune and inflammatory activation, in which different immune cells participate. Among these, the involvement of polymorphonuclear neutrophils, particularly through the formation and release of neutrophil extracellular traps (NETs, NETosis), has been scarcely studied. As a consequence of persistent immune and inflammatory activation, PLWH have a higher risk of developing cardiovascular diseases. Among the key factors that contribute to this state of immune and inflammatory activation are the alteration of the microbiota and the intestinal barrier. The Batf−/− mouse model, which presents a deficit of Th17 lymphocytes similar to that observed in PLWH with controlled viral load, allows to study these phenomena under controlled conditions. Objectives In PLWH with undetectable viral load, the objective is to evaluate the composition of the fecal microbiota and its relationship with various parameters of intestinal health, immune activation and vascular pathology. The specific objectives are to analyze the composition of the intestinal microbiota, the state of the intestinal barrier, bacterial translocation; to evaluate the state of inflammatory activation (including the formation of NETs) and immune activation and correlate it with the above; and finally, to analyze the state of vascular and platelet activation and the presence of subclinical carotid atherosclerosis, as a function of the above and of the classic factors of atherosclerosis. The influence of sexual practices, adherence to the Mediterranean diet and ART in PLWH will be considered. In the animal model, the objective is to study the effects of Batf deficiency on intestinal wall alterations, and its relationship with the composition of the fecal microbiota and bacterial translocation. The immune and inflammatory status will also be evaluated, as well as the effects of dietary supplementation with prebiotics or probiotics on these parameters. Methodology A sample of 120 chronically infected PLWH with undetectable HIV load and 30 age- and sexmatched healthy controls was selected. The diversity and composition of the intestinal microbiota, as well as markers of intestinal integrity (intestinal fatty acid binding protein, IFABP), bacterial translocation (bacterial 16S rDNA), immune (activated T cells), inflammatory (interleukin 6 −IL-6−, soluble CD163 −sCD163−, high-sensitivity C-reactive protein −hsCRP−, NET formation), endothelial (E-selectin, vascular cell adhesion molecule 1 −VCAM-1−) and platelet (P-selectin, platelet factor 4 −PF4−) activation, and cardiovascular risk factors included in the REGICOR and ASCVD scales were analyzed. The existence of subclinical atherosclerosis, detected by carotid Doppler ultrasound, was studied, as well as the effect on the aforementioned parameters of ART, adherence to the Mediterranean diet (assessed by a 14-item questionnaire) or the type of sexual practices. Similar studies were carried out in Batf−/− and WT mice, evaluating intestinal microbiota, intestinal integrity (through the expression of Tjp1 and Ocln genes and serum concentration of I-FABP), bacterial translocation (microbiological isolation in mesenteric ganglia), immune activation (CD4+CD38+ and CD8+CD38+ ) and inflammatory activation (soluble CD14 and IL-6). In addition, the effect of supplementing the diet with prebiotic (digestion-resistant maltodextrin) or probiotic (multi-strain commercial preparation) was analyzed. Results Research findings reveal that PLWH show significant alterations in their intestinal microbiota. These changes are characterized by a lower abundance of genera that stimulate the synthesis of mucus of adequate quality or are involved in eliminating substances harmful to the intestinal wall; and less pronounced in the production of short-chain fatty acids or in an excess of genera with a greater translocation capacity. The modifications in the intestinal microbiota are slightly influenced by antiretroviral treatment or diet, and more significantly by sexual practices. PLWH present inflammatory activation characterized, notably marked by increased formation of NETs, as well as heightened activation of platelets and the coagulation/fibrinolysis system. The prevalence of atherosclerotic alterations in this group is significantly higher compared to the control population. PLWH with defined carotid injury exhibited markedly higher cardiovascular risk indices, as measured by the REGICOR and ASCVD scores, compared to healthy controls, as well as lower adherence to the Mediterranean diet and higher inflammatory activation, evidenced by increased IL-6 and NETs. The REGICOR index and serum IL-6 concentration were identified as independent factors implicated in carotid injury In the animal modelstudies, Batf−/− mice displayed a higher frequency of microorganisms in their mesenteric lymph nodes compared to wild type (WT) mice, indicating increased bacterial translocation. These Batf−/− mice also showed greater inflammatory and immune activation. Probiotic supplementation determined an enrichment in the fecal microbiota of Candidatus Arthromitus, a segmented filamentous bacterium. This enrichment was accompanied by an increase in Th17 lymphocyte count and a decrease in markers of peripheral inflammatory and immune activation. Conclusions Despite maintaining prolonged control of viral replication, PLWH present alterations in the intestinal microbiota, characterized by a decrease in genera with beneficial characteristics. Sexual behaviors markedly influence the intestinal microbiota. PLWH present greater bacterial translocation, immune and inflammatory activation (including increased production of NETs), platelet activation and coagulation/fibrinolysis system, as well as a higher prevalence of carotid atherosclerosis. The latter is independently influenced by classic cardiovascular risk factors and inflammatory activation. Batf−/− mice are a good model for studying bacterial translocation, inflammatory and immune activation, with notable similarities to those present in PLWH with undetectable viral load. In this animal model, the use of probiotics is associated with a reduction in immune and inflammatory activation and an increase in the Th17 lymphocyte count."],"dc:format":["application/pdf"],"dc:identifier.uri":["http://hdl.handle.net/10498/39644"],"dc:language.iso":["spa"],"dc:rights":["Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional"],"dc:rights.uri":["http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"],"dc:title":["Relación entre NETs, microbiota intestinal y translocación bacteriana en pacientes infectados por VIH y en un modelo animal con depleción de BATF"],"dc:type":["doctoral thesis"]},"updated_at":"2026-07-24T01:29:41Z"}