Síntese e avaliação de tiossemicarbazonas e tiazolinonas como inibidores da protease cruzaína do Trypanosoma cruzi (TCC)
A doença de Chagas ainda é um problema concreto e impactante na América Latina, sob múltiplos aspectos vinculados às questões da iniqüidade social e ao processo de globalização. A enfermidade, a despeito de dificuldades financeiras e políticas, tem sido controlada, restando um horizonte de duas ou três décadas necessárias à consolidação do controle, aperfeiçoamento da vigilância e terapia adequada aos indivíduos já infectados. Desde a descoberta da doença de Chagas, em 1909, a procura por uma terapia efetiva para os dois estágios da doença, fase aguda e, principalmente, a fase crônica, é um desafio para muitos pesquisadores. Nos dias de hoje, somente duas drogas estão em uso para o combate da doença de Chagas, o Nifurtimox e o Benznidazol, conhecidos comercialmente por Lampit® e Rochagan®, respectivamente. Esta atual terapia não é efetiva principalmente na fase crônica da doença além de proporcionar vários efeitos adversos. Atualmente, vários trabalhos relatam que compostos que possuem a porção tiossemicarbazona apresentam uma potencial atividade antichagásica devido a uma possível inibição da enzima cruzaína do Trypanosoma cruzi (TCC). A cruzaína é uma enzima responsável pela replicação intracelular do T. cruzi e, devido a esta função, é um alvo explorado para o desenvolvimento de novas drogas potencialmente antichagásicas. Neste trabalho, objetivou-se a síntese, estudos de docking na cruzaína e a avaliação antichagásica de derivados tiossemicarbazônicos e tiazolinônicos. Inicialmente foram sintetizadas aril-4- oxotiazolilhidrazonas onde obtivemos nove compostos. Os produtos obtidos foram submetidos a ensaios de atividade antichagásica in vitro e a estudos de docking na TCC. O estudo revelou que os produtos obtidos apresentaram atividade antichagásica e interação com a cruzaína do T. cruzi. Da série obtida, o composto N-(4-oxo-5-etil-2 - tiazolin-2-il)-N -feniltio-(Z)-etilidenohidrazona (6f) foi o mais promissor, onde mostrou-se ativo em concentrações não citotóxicas às células de mamíferos e apresentou atividade antichagásica comparável com a das drogas de uso padrão utilizadas até hoje, o Nifurtimox e o Benznidazol. Os estudos de docking revelaram que há interação do composto 6f com a TCC de modo semelhante ao benzinidazol e ao ligante 186 . Por último, foram sintetizadas novas Aril-4-Oxotiazolil-hidrazonas que foram submetidas à avaliação da atividade antichagásica in vitro. Foram obtidos quatorze compostos, onde o 2-[(p-metilpeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-metil-1,3- tiazol-4(5H)-ona (6f), 2-[(p-bromofeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-etil-1,3-tiazol- 4(5H)-ona (6i) e o 2-[(feniltio-(Z)-3-butilideno)hidrazona]-1,3-tiazol-4(5H)-ona (6j) apresentaram as melhores atividades antichagásicas. O composto 6j, em concentração não citotóxica a células de mamíferos, apresentou atividade semelhante a dos padrões utilizados, o Nifurtimox e o Benznidazol. Nossos resultados demandam continuidade e nos leva a concluir que tais compostos são promissores no combate a doença de Chagas
Tiazolinonas, Tiossemicarbazonas, Docking, Cruzaína, Trypanosoma cruzi, Doença de Chagas
Networked Digital Library of Theses and Dissertations