Olanzapina: uma avaliação da bioequivalência de comprimidos 10mg e estudo pré-clínico com desenvolvimento de sondas de microdiálise cerebral
A olanzapina é um antipsicótico atípico cujo efeito colateral ganho de peso pode ser a causa de não adesão ao tratamento. Não se sabe qual o mecanismo fisiológico que explicaria essa relação, daí a necessidade de pesquisas na área da farmacocinética (PK) e da farmacodinâmica (PD). Assim, o objetivo da tese buscou entender melhor a farmacocinética da OLZ através de estudos em humanos e animal, visando otimização na posologia, empregando correlações de PK/PD. Foi realizado um estudo de bioequivalência utilizando comprimidos teste e referência 10 mg. Em seguida, para evidenciar possíveis variações em alguns parâmetros de PK e buscar dados de PD, realizou-se um estudo de PK plasmática e microdiálise cerebral (MD) em animais. Paralelamente, foram preparadas sondas de MD em laboratório e realizada uma comparação com as sondas comercias, através de diálise e retrodiálise in vitro. Para o estudo com MD, foi realizada a cirurgia estereotáxica para implantação da sonda e punção da artéria e veia femoral, para administração da dose e coleta de amostras plasmáticas. O estudo de bioequivalência foi do tipo aberto, aleatório, cruzado 2 x 2, com 28 voluntários sadios. O método de quantificação da OLZ, em plasma humano por CL-EM/EM, mostrou-se simples, rápido e sensível com o tempo de corrida de 2 min. Os parâmetros farmacocinéticos em humanos Cmáx, Tmáx, ASC0-t e ASC0-∞ obtidos para a formulação teste e referência foram de 11,47±3,65; 12,50±3,73 ng·mL-1; 4,50±1,85; 4,30±2,37 h; 240,97±78,46 e 283,12±94,84 ng·(mL·h)-1, respectivamente, sendo os medicamentos bioequivalentes. As amostras de plasma de animais foram analisadas por CL-EM/EM e de acordo com disposição cinética, o modelo bicompartimental foi o que melhor se ajustou aos dados experimentais. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos através de Excel, Winnolin e Pksolver foram considerados próximos. O local de inserção da sonda foi confirmado através de histologia. Os resultados da recuperação por diálise e retrodiálise para as sondas comercial e de laboratório foram 19,27±10,11; 19,42%±6,54; 23,06±2,36; 24,59±3,14, respectivamente. Portanto, as mesmas podem ser intercambiáveis. Por fim, essa tese colaborou com a formação de recursos humanos para inserir no grupo de pesquisa uma técnica pouco utilizada no Brasil, microdiálise cerebral, além de publicação de artigo em periódico internacional.
Farmacocinética, Microdiálise, Espectrometria de massas, Pharmacokinetics, Microdialysis, Mass Spectrometry
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