Molekulare Bindungsstudien herzmuskelspezifischer Protein-Varianten mittels Rasterkraftspektroskopie (AFM)

# **Molekulare Bindungsstudien herzmuskelspezifischer Protein-Varianten mittels Rasterkraftspektroskopie (AFM)**<br /><br /> Arrythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathien (*arrythmogenic right ventricular cardiomypathies*, kurz: *ARVC*) stellen schwere Erkrankungen des menschlichen Herzmuskels dar. ARVC sind pathologisch charakterisiert durch den fortschreitenden Verlust von Herzmuskelzellen, die durch Fett- und Bindegewebezellen ersetzt werden. Insbesondere der rechte Ventrikel ist häufig vom Kardiomyozytenverlust betroffen. Zunehmend werden aber auch biventrikuläre pathologische Veränderungen des Herzmuskels beschrieben. Vernarbungen und fibrolipomatöse Veränderungen der Ventrikelwände verursachen Arrhythmien, Herzinsuffizienz und als extreme Form einen plötzlichen Herztod (*sudden cardiac death*, kurz: *SCD*). Ein hoher Anteil der Erkrankungen kann auf eine genetische Prädisposition zurückgeführt werden. In der Mehrzahl der Fälle wird ARVC autosomal-dominant vererbt mit unvollständiger Penetranz und unterschiedlicher klinischer Ausprägung mit variablen Phänotypen. Um die Mechanismen und damit die Ursache dieser Erkrankungen zu verstehen, ist die interdisziplinäre Forschung von medizinischen, biochemischen und biophysikalischen Ansätzen erforderlich.<br /> ARVC steht im Zusammenhang mit Mutationen in den Genen, die für die Kodierung diverser desmosomaler Proteine des menschlichen Myokards verantwortlich sind. Es sind weitere nicht-desmosomale Gene bekannt, die mit der Entstehung einer ARVC im Zusammenhang stehen, darunter gehören die Gene für Desmin und das Transmembranprotein 43 (TMEM43). In dieser Dissertation wurden die desmosomalen, wildtypischen Protein-Isoformen *Desmoglein-2*, *Desmocollin-2* sowie die Desmoglein-2-Variante *p.R46Q* und die Desmocollin-2-Varianten *p.D350Y* und *p.I231T* biophysikalisch untersucht und charakterisiert.<br /> Die Erforschung der Eigenschaften und Funktionen des Proteinwildtyps und der entsprechenden Varianten auf molekularer Ebene ist für das Verständnis der pathogenen Mechanismen der ARVC erforderlich. Aus diesem Grund wurden die isolierten Proteine mittels Rasterkraftspektroskopie untersucht. Zentraler Forschungsschwerpunkt ist hierbei die experimentelle Analyse von Bindungseigenschaften homo- und heterophil interagierender Desmoglein-2- und Desmocollin-2-Proteinfragmente. Das bedeutet, dass insbesondere auch Kardiomyopathie-assoziierte Varianten dem jeweiligen Wildtyp gegenüber gestellt wurden, um funktionale Unterschiede aufzudecken. Diese Ergebnisse können dabei helfen, die Auswirkung der Genvariation auf molekularer Ebene zu verstehen und sind für die Klassifizierung dieser Varianten von großer Bedeutung.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Bielefeld

Year

2023

Author dc:creator

• Göz, Manuel

Repository record source_url

https://pub.uni-bielefeld.de/record/2981291

OAI identifier oai:identifier

oai:pub.uni-bielefeld.de:2981291