Crystal Engineering molekularer Festkörper

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Kristallisation und der Co-Kristallisation kleiner und starrer organischer Moleküle. Im Mittelpunkt standen dabei die beiden Moleküle Benzoesäure (HBz) und Benzamid. HBz und seine Alkalimetallsalze (Natriumbenzoat (NaBz) und Kaliumbenzoat (KBz)) werden in der Lebensmittelindustrie häufig als Konservierungsmittel verwendet. Substituierte Derivate von Benzamid wiederum finden Anwendung in der pharmazeutischen Industrie. Beide Moleküle stellen somit ideale Modellsysteme für die Untersuchung der Kristallisation und der Polymorphie von pharmazeutischen Wirkstoffen (englisch: Active Pharmaceutical Ingredient (API)) dar. Zentrale Aspekte für die Arzneimittelindustrie sind zum Einen die Gewährleistung der gewünschten/benötigten physikalisch-chemischen Eigenschaften (Löslichkeit und Stabilität) und zum Anderen die Phasenreinheit der (patentrechtlich geschützten) verkauften Form. Im System HBz konnten zwei zueinander polymorphe Co-Kristalle mit NaBz (2 HBz ∙ 1 NaBz (2 Teile HBz und 1 Teil NaBz)) strukturell charakterisiert werden und zusätzlich die thermodynamische Beziehung zwischen beiden Formen aufgeklärt werden: Form A (thermodynamisch stabil bei Raumbedingungen) ist enantiotrop zu Form B (metastabil bei Raumbedingungen) und ist durch Erhitzen umwandelbar. Dieses Ergebnis ist aus mehreren Gründen interessant: Einerseits sind bislang nur wenige polymorphe Co-Kristalle strukturell charakterisiert worden, andererseits liefert dieses System einen Beitrag zur Beantwortung eines allgemeinen Dilemma, welches sich bei vielen Salzen pharmazeutischer Verbindungen zeigt. Die übliche 6-fache Koordination von Natrium (bei gegebener 1:1 Stöchiometrie) ist auch bei zweizähniger Verbrückung nur durch hochgradige Kanten und/oder Eckenverknüpfung der Polyeder zu erreichen. Aufgrund der geringen Größe des Natriumkations zum vergleichsweise großen Benzoatanion ist dieser hohe Kondensationsgrad aus sterischen Gründen nur schwer zu realisieren. Eine Folge davon ist die Teilkristallinität des kommerziellen NaBz, dessen Kristallstruktur deshalb bis zu dieser Arbeit nicht bestimmt werden konnte. An diesem Problem leiden auch viele pharmazeutische Wirkstoffe, welche oft noch wesentlich größere Gegenionen besitzen. Ein möglicher Ausweg aus die- sem „Koordinations-Dilemma“ stellt hier die Co-Kristallisation dar. Durch das Einbringen zusätzlicher Koordinationsstellen durch neutrale HBz ist es möglich, die benötigte Koordination des Kations zu erreichen und gut kristalline, phasenreine Co-Kristalle zu erhalten. Die Anzahl zusätzlich benötigter Liganden wird entscheidend durch das Größenverhältnis von Anion zu Kation beeinflusst. Folglich variieren mit Veränderungen der Größe des anorganischen Kations und dessen Koordination die Stöchiometrie und die Moden der Polyederkondensation. So kristallisiert der Co-Kristall zwischen HBz und Lithiumbenzoat (LiBz) im stöchiometrischen Verhältnis von nur 1:1 (1 HBz ∙ 1 LiBz). Die Ursache hierfür ist dabei in der bevorzugten 4-fach Koordination von Lithium zu suchen. Die erhaltenen neuen Co-Kristalle wurden ferner mit der bereits publizierten Struktur des Co-Kristalls zwischen HBz und KBz (1 HBz ∙ 1 KBz) verglichen, bei der zwar wieder eine oktaedrische Koordination gefunden wird, aber ein höherer Kondensationsgrad realisiert wird im Vergleich zu 2 HBz∙ 1 NaBz. In der Zusammenschau der systematischen Studie konnten folgende vier Faktoren identifiziert werden, die die Bildung dieser Co-Kristalle bestimmen: a) Kationengröße, b) Verhältnis HBz: Benzoat, c) Art der Koordination der Carboxylgruppen (ein- oder zweizähnig), d) Verknüpfung und Verknüpfungsgrad benachbarter Koordinationspolyeder (Ecken- oder Kantenverknüpfung). Durch eine arbeitsintensive Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen konnten wir letztlich erstmals auch Kristalle der reinen Salze von NaBz und KBz erhalten, die für eine Strukturbe- stimmung von genügender Qualität waren. In beiden Nahrungsergänzungsmitteln kommt es zu einer Art Mikrophasensegregation, einem Phänomen, welches bei Tensiden und Blockcopolymeren wohlbekannt und gut untersucht ist. Die Ursache für dieses Kristallisationsverhalten liegt im amphiphilen Charakter des Moleküls begründet. Während im NaBz hexagonale Stabpackungen von Stäbchenmizellen realisiert werden, bildet KBz lamellare Mikrostrukturen aus. Für das zweite Modellsystem, Benzamid, wurde ein anderer Ansatz verfolgt, um die Löslichkeit und somit auch Bioverfügbarkeit zu optimieren. Metastabile Polymorphe sind wegen ihrer höheren freien Enthalpie besser löslich als thermodynamisch stabile Polymorphe. Bislang ist es aber noch nicht möglich, diese metastabilen Formen gezielt und auch phasenrein zu kristallisieren. Gemäß der Ostwaldschen Stufenregel kristallisiert ein metastabiles Polymorph bevorzugt bei höherer Übersättigung. Dies gilt auch für die bereits von Wöhler und Liebig beobachtete Form III von Benzamid, die zuvor nur als mikrokristallines Pulver in Mischung mit Form I erhalten werden konnte. Durch zusätzliche Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen ist es nun gelun- gen, Kristalle zu züchten, die groß genug waren, um eine mechanische Trennung der beiden Formen I und III zu ermöglichen. Auf diese Art konnte erstmals eine phasenreine Probe dieser metastabilen Form III eingehend charakterisiert werden. Der Vergleich der dynamischen Differenzkalorimetrie-Messungen (DSC) mit Form I zeigte experimentell, dass diese vor dem eigentlichen Schmelzpunkt einen weiteren endothermen Peak aufweist. Molekulardynamik (MD)-Simulationen konnten zeigen, dass dieser endotherme Vorgang mit dem Entstehen von metastabilen Defekten zusammenhängt, die sich vor dem eigentlichen Schmelzpunkt ausbilden. Experimentell konnte dies mittels 1H-SS-NMR Spektroskopie bestätigt werden. Die Rolle solcher Defekte für den Verlauf von Phasenumwandlungen wird seit langem diskutiert, aber dies sind die ersten experimentellen Befunde bei molekularen Kristallen. Diese Arbeit ist eine kumulative Dissertation. Die detaillierten Ergebnisse werden in den angehängten Publikationen beschrieben.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Bayreuth

Year

2014

Author dc:creator

• Butterhof, Christian

Contributors dc:contributor

• Breu, Josef

Repository record source_url

https://epub.uni-bayreuth.de/id/eprint/53/

OAI identifier oai:identifier

oai:epub.uni-bayreuth.de:53