Synthese, Funktionalisierung und Wirkoptimierung natürlicher Chinone
Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene, natürliche Chinone mit bereits vorhandener Antitumoraktivität zu synthetisieren und durch strukturelle Modifikationen ihre Aktivitäten oder Selektivitäten zu verbessern. Das bereits etablierte Chemotherapeutikum Doxorubicin wurde mit verschiedenen Fettsäuren und Monoterpenalkoholen verschiedener Spacerlängen via Hydrazonbindung am C-13-Kohlenstoff funktionalisiert. Zu Vergleichszwecken wurden auch Doxorubicin-Ester und ein Amid hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass Position C-13 und damit die Hydrazon¬bindung am besten für Funktionalisierungen geeignet ist. Konjugate mit gesättigten und ungesättigten Fettsäuren lieferten IC-50-Werte im Bereich von Doxorubicin (12 nM, 72 h, 518A2), wobei Hydrazone mit gesättigten Fettsäuren generell höhere Aktivität zeigten als welche mit ungesättigten. Als optimale Spacerlänge für Terpen-Konjugate erwies sich Dodecandisäure. Es konnte ein Menthol-Konjugat erhalten werden, welches die Aktivität von Doxorubicin mit 6 nM (IC-50, 72 h, 518A2) sogar übertraf. Das para-Benzochinon Thymochinon (TQ), welches Hauptbestandteil des Schwarzkümmels (Nigella sativa) ist, wurde an verschiedenen Positionen derivatisiert. Es zeigte sich, dass dafür der C-6-Kohlenstoff am besten geeignet ist. Es konnten mithilfe einer Radikalreaktion neben vielen Fettsäurekonjugaten auch TQ-Derivate mit end¬ständiger Carboxylgruppe unterschiedlicher Kettenlänge synthetisiert werden. Diese konnten im Nachhinein mit verschiedenen Terpenalkoholen verestert werden. Für die Fettsäurekonjugate konnte gezeigt werden, das in diesem Fall, anderes als bei Doxorubicin, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Linolensäure, DHA) sowie oxofunktionalisierte Fettsäuren höhere Aktivität zeigten als ihre gesättigten Vertreter. Die IC-50-Werte eines Docosahexaensäurekonjugats erreichten mit einer Konzentration von 30 nM nach 72 h sogar klinisch interessante Bereiche. Bei TQ-Terpenestern eigneten sich kurze Spacer (aus Bernsteinsäure) am besten zur Funktionalisierung. Die unterschiedlichen Terpene hatten dabei relativ wenig Einfluss auf die Aktivität. Dennoch wurde diese im Vergleich zu Thymochinon deutlich verbessert. Weiterhin konnte ausgehend von Toluolhydrochinon erfolgreich eine Synthese zur 13-C-Markierung von TQ entwickelt werden. Die Markierung wurde im Rahmen einer Grignardreaktion an einem zuvor synthetisierten Acetophenon eingeführt. Durch weitere Reaktionsschritte konnte 13-C-markiertes Thymohydrochinon erhalten werden, was mit CAN zu 13-C-TQ oxidiert wurde. Zur fluoreszenz-mikroskopischen Untersuchung von TQ und seinen Derivaten wurde dieses zusätzlich mit Biotin (für einen Streptavidin-Assay) und Alkinen („in vivo click chemistry“ mit Hilfe von Cumarinaziden) funktionalisiert. Allgemein konnte gezeigt werden, dass sich die Konjugate nach Inkubation im Zellkern befanden und dort Apoptose auslösten. Das chinoide Sesquiterpen Thespeson, welches zur Stoffklasse der Mansonone zählt, konnte erstmals erfolgreich aus einer aromatischen Komponente und einem Semiquadratsäurederivat synthetisiert werden. Die aromatische Komponente konnte dabei durch Umwandlung funktioneller Gruppen in wenigen Schritten aus 4-Methyl-2-hydroxyacetophenon hergestellt werden. Die Kontrolle über das Stereozentrum erfolgte dabei über eine wiederholte kinetisch kontrollierte enzymatische Racematspaltung mit PPL. Somit konnten beide Enantiomere mit 96 bzw. 77 % ee erhalten werden. MTT-Tests ergaben, dass natürliches (-)-Thespeson im Gegensatz zu racemischen oder (+)-Thespeson an verschiedenen Krebszellen Aktivität zeigte. Die Tatsache, dass es für gesunde Zellen vollkommen ungiftig war, macht es zu einem interessanten neuen Wirkstoffkandidaten. Auch für das Isofuranonaphthochinon 7,8-Dihydroxy-1-methylnaphtho[2,3-c]-furan-4,9-dion konnte erfolgreich eine erste Totalsynthese entwickelt werden. Zur Kontrolle der Regioselektivität wurden die beiden Edukte Veratrol und 6-Methylfuro[3,4-c]furan-1(3H)-on gewählt. Addition des Lactons an Veratrol erfolgte über ortho-Lithiierung. Oxidations- sowie Ringschluss¬reaktionen und anschließende Abspaltung der Methylgruppe führten zu dem Siderophor.
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