{"id":{"repo_id":"athens","oai_identifier":"oai:lib.uoa.gr:uoadl:5410672"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/athens/oai:lib.uoa.gr:uoadl:5410672","repository":{"repo_id":"athens","name":"National and Kapodistrian University of Athens","base_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh"},"display":{"title":"Ανοσοθεραπεία κατόπιν της εμφάνισης προόδου νόσου σε διπλή ανοσοθεραπεία: Πεμπρολιζουμάμπη και Λενβατινίμπη έναντι συμβατικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα κατόπιν αποτυχίας αναστολής των PD-1/CTLA-4 σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού / Immunotherapy after progression to double immunotherapy: Pembrolizumab and Lenvatinib versus conventional chemotherapy for patients with metastatic melanoma after failure of PD-1/CTLA-4 inhibition","abstract":"Η αναστολή του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (Programmed Cell Death-1, PD-1) ως μονοθεραπεία, ακολουθούμενη —σε περίπτωση εμφάνισης προόδου της νόσου— από αναστολή του κυτταροτοξικού αντιγόνου-4 των Τ-λεμφοκυττάρων (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4, CTLA-4), ή η εξαρχής συγχορήγηση των δύο ως συνδυαστική αναστολή, έχει επιφέρει δραστική βελτίωση όσων αφορά την επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα. Ωστόσο, σημαντικό ποσοστό εξ ’αυτών αναπτύσσει πρωτογενή ή επίκτητη ανθεκτικότητα και στους δύο παράγοντες, παρουσιάζοντας πρώιμη υποτροπή της νόσου και μειωμένη συνολική επιβίωση. Για τους ασθενείς αυτούς, οι θεραπευτικές επιλογές παραμένουν εξαιρετικά περιορισμένες, και επί σειρά ετών η συμβατική χημειοθεραπεία (CC) αποτελούσε το θεραπευτικό πρότυπο. Προσφάτως η μελέτη φάσης ΙΙ LEAP-004 υποστήριξε ότι η χορήγηση του συνδυασμού Πεμπρολιζουμάμπης (Pembrolizumab)/Λενβατινίμπης (Lenvatinib) ενδέχεται πιθανώς, να υπερκεράσει την ανθεκτικότητα στην ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1/CTLA-4. Ελλείψει της παρουσίας προοπτικής συγκριτικής μελέτης και προκειμένου να αξιολόγηθεί, σε πραγματικές κλινικές συνθήκες, το θεραπευτικό όφελος από την επαναχορήγηση αναστολέα PD-1 (Πεμπρολιζουμάμπη, 200 mg ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με αναστολέα πολλαπλών κινασών (Λενβατινίμπη, από του στόματος 10 mg ημερησίως σε μειωμένη δόση λόγω γνωστής τοξικότητας) σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών υψηλής ευπάθειας και ανεκπλήρωτων θεραπευτικών αναγκών, πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική συγκριτική ανάλυση της συνδυαστικής αγωγής που προτάθηκε από την κλινική μελέτη LEAP-004 έναντι της χορήγησης συμβατικής χημειοθεραπείας (Καρμποπλατίνη 4 AUC σε συνδυασμό με Δακαρβαζίνη 850 mg/m² ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν πρόοδο νόσου κατόπιν της χορήγησης και των δύο αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, είτε μετά από συνδυαστική ή διαδοχική χορήγηση τους, κατά το χρονικό διάστημα από τον Ιούλιο του 2022 έως τον Ιανουάριο του 2024. Καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τα χαρακτηριστικά της νόσου και τα θεραπευτικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR), της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS). Η ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μέσω της μεθόδου Kaplan–Meier, ενώ όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν και στην ανάλυση ασφάλειας. Συνολικά 84 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (ομάδα pembrolizumab/lenvatinib, n = 39 έναντι ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (CC), n = 45). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 67 έτη (45 ετών έως 87 ετών) και τα 64 έτη (34 ετών έως 87 ετών), ενώ το ποσοστό των ανδρών ανήλθε σε 33,3% και 46,7%, αντίστοιχα. Η κατανομή των μεταστατικών εντοπίσεων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων, με την παρουσία εγκεφαλικής συμμετοχής να καταγράφεται σε 12,8% και 20% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίαζε ικανοποιητική λειτουργική κατάσταση (PS < 2) (69,9% έναντι 56,5%), αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (71,8% έναντι 84,4%), απουσία μεταλλαγής του γονιδίου BRAF (BRAF wild-type) (82,1% έναντι 84,8%) και είχε λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας (61,5% και 53,3%). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 18 μήνες. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ανήλθε σε 23,1% για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη έναντι 11,1% για αυτούς οι οποίοι έλαβαν συμβατική χημειοθεραπεία (p < 0,0001), η μέση επιβίωση χωρίς την εμφάνιση προόδου νόσου (PFS) ήταν 4,8 μήνες έναντι διαστήματος 3,8 μηνών [HR (95% CI): 0,57 (0,36–0,92), p = 0,017], ενώ η μέση συνολική επιβίωση (OS) έφθασε τους 14,2 μήνες έναντι 7,8 μηνών [HR (95% CI): 0,39 (0,22–0,69), p = 0,0009] για την ομάδα που έλαβε Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη και για αυτή που έλαβε συμβατική χημειοθεραπεία, αντίστοιχα. Η εμφάνιση σχετιζόμενων με την θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 έως 5 καταγράφηκαν στο 48,7% των ασθενών της ομάδας Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης και στο 75,6% της ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (p = 0,034), οδηγώντας σε διακοπή θεραπείας στο 10,3% και 17,8% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Πρόκειται για την πρώτη συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό σε αναστολείς PD-1/CTLA-4 μεταστατικό μελάνωμα, η οποία ανέδειξε σημαντικά βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα με τον συνδυασμό Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης σε σύγκριση με τη χορήγηση συμβατικής χημειοθεραπείας.","abstract_html":"Η αναστολή του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (Programmed Cell Death-1, PD-1) ως μονοθεραπεία, ακολουθούμενη —σε περίπτωση εμφάνισης προόδου της νόσου— από αναστολή του κυτταροτοξικού αντιγόνου-4 των Τ-λεμφοκυττάρων (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4, CTLA-4), ή η εξαρχής συγχορήγηση των δύο ως συνδυαστική αναστολή, έχει επιφέρει δραστική βελτίωση όσων αφορά την επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα. Ωστόσο, σημαντικό ποσοστό εξ ’αυτών αναπτύσσει πρωτογενή ή επίκτητη ανθεκτικότητα και στους δύο παράγοντες, παρουσιάζοντας πρώιμη υποτροπή της νόσου και μειωμένη συνολική επιβίωση. Για τους ασθενείς αυτούς, οι θεραπευτικές επιλογές παραμένουν εξαιρετικά περιορισμένες, και επί σειρά ετών η συμβατική χημειοθεραπεία (CC) αποτελούσε το θεραπευτικό πρότυπο. Προσφάτως η μελέτη φάσης ΙΙ LEAP-004 υποστήριξε ότι η χορήγηση του συνδυασμού Πεμπρολιζουμάμπης (Pembrolizumab)/Λενβατινίμπης (Lenvatinib) ενδέχεται πιθανώς, να υπερκεράσει την ανθεκτικότητα στην ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1/CTLA-4. Ελλείψει της παρουσίας προοπτικής συγκριτικής μελέτης και προκειμένου να αξιολόγηθεί, σε πραγματικές κλινικές συνθήκες, το θεραπευτικό όφελος από την επαναχορήγηση αναστολέα PD-1 (Πεμπρολιζουμάμπη, 200 mg ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με αναστολέα πολλαπλών κινασών (Λενβατινίμπη, από του στόματος 10 mg ημερησίως σε μειωμένη δόση λόγω γνωστής τοξικότητας) σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών υψηλής ευπάθειας και ανεκπλήρωτων θεραπευτικών αναγκών, πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική συγκριτική ανάλυση της συνδυαστικής αγωγής που προτάθηκε από την κλινική μελέτη LEAP-004 έναντι της χορήγησης συμβατικής χημειοθεραπείας (Καρμποπλατίνη 4 AUC σε συνδυασμό με Δακαρβαζίνη 850 mg/m² ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν πρόοδο νόσου κατόπιν της χορήγησης και των δύο αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, είτε μετά από συνδυαστική ή διαδοχική χορήγηση τους, κατά το χρονικό διάστημα από τον Ιούλιο του 2022 έως τον Ιανουάριο του 2024. Καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τα χαρακτηριστικά της νόσου και τα θεραπευτικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR), της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS). Η ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μέσω της μεθόδου Kaplan–Meier, ενώ όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν και στην ανάλυση ασφάλειας. Συνολικά 84 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (ομάδα pembrolizumab/lenvatinib, n = 39 έναντι ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (CC), n = 45). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 67 έτη (45 ετών έως 87 ετών) και τα 64 έτη (34 ετών έως 87 ετών), ενώ το ποσοστό των ανδρών ανήλθε σε 33,3% και 46,7%, αντίστοιχα. Η κατανομή των μεταστατικών εντοπίσεων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων, με την παρουσία εγκεφαλικής συμμετοχής να καταγράφεται σε 12,8% και 20% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίαζε ικανοποιητική λειτουργική κατάσταση (PS < 2) (69,9% έναντι 56,5%), αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (71,8% έναντι 84,4%), απουσία μεταλλαγής του γονιδίου BRAF (BRAF wild-type) (82,1% έναντι 84,8%) και είχε λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας (61,5% και 53,3%). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 18 μήνες. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ανήλθε σε 23,1% για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη έναντι 11,1% για αυτούς οι οποίοι έλαβαν συμβατική χημειοθεραπεία (p < 0,0001), η μέση επιβίωση χωρίς την εμφάνιση προόδου νόσου (PFS) ήταν 4,8 μήνες έναντι διαστήματος 3,8 μηνών [HR (95% CI): 0,57 (0,36–0,92), p = 0,017], ενώ η μέση συνολική επιβίωση (OS) έφθασε τους 14,2 μήνες έναντι 7,8 μηνών [HR (95% CI): 0,39 (0,22–0,69), p = 0,0009] για την ομάδα που έλαβε Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη και για αυτή που έλαβε συμβατική χημειοθεραπεία, αντίστοιχα. Η εμφάνιση σχετιζόμενων με την θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 έως 5 καταγράφηκαν στο 48,7% των ασθενών της ομάδας Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης και στο 75,6% της ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (p = 0,034), οδηγώντας σε διακοπή θεραπείας στο 10,3% και 17,8% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Πρόκειται για την πρώτη συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό σε αναστολείς PD-1/CTLA-4 μεταστατικό μελάνωμα, η οποία ανέδειξε σημαντικά βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα με τον συνδυασμό Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης σε σύγκριση με τη χορήγηση συμβατικής χημειοθεραπείας.","abstract_has_math":false,"creators":["Λυραράκης Γεώργιος","Lyrarakis Georgios"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":[],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2026,"date_issued":"2026","date_published":"2026","updated_at":"2026-07-24T01:02:36Z","subjects":["Επιστήμες Υγείας","Health Sciences"],"languages":["Ελληνικά","Greek"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5410672"],"render_values":[{"text":"uoadl:5410672","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5410672","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"dc:identifier"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Λυραράκης Γεώργιος","Lyrarakis Georgios"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date","label":"Dc Date","values":["2026"]},{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Επιστήμες Υγείας","Health Sciences"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language","label":"Dc Language","values":["Ελληνικά","Greek"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5410672","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5410672"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description","label":"Description","values":["Η αναστολή του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (Programmed Cell Death-1, PD-1) ως μονοθεραπεία, ακολουθούμενη —σε περίπτωση εμφάνισης προόδου της νόσου— από αναστολή του κυτταροτοξικού αντιγόνου-4 των Τ-λεμφοκυττάρων (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4, CTLA-4), ή η εξαρχής συγχορήγηση των δύο ως συνδυαστική αναστολή, έχει επιφέρει δραστική βελτίωση όσων αφορά την επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα. Ωστόσο, σημαντικό ποσοστό εξ ’αυτών αναπτύσσει πρωτογενή ή επίκτητη ανθεκτικότητα και στους δύο παράγοντες, παρουσιάζοντας πρώιμη υποτροπή της νόσου και μειωμένη συνολική επιβίωση. Για τους ασθενείς αυτούς, οι θεραπευτικές επιλογές παραμένουν εξαιρετικά περιορισμένες, και επί σειρά ετών η συμβατική χημειοθεραπεία (CC) αποτελούσε το θεραπευτικό πρότυπο. Προσφάτως η μελέτη φάσης ΙΙ LEAP-004 υποστήριξε ότι η χορήγηση του συνδυασμού Πεμπρολιζουμάμπης (Pembrolizumab)/Λενβατινίμπης (Lenvatinib) ενδέχεται πιθανώς, να υπερκεράσει την ανθεκτικότητα στην ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1/CTLA-4. Ελλείψει της παρουσίας προοπτικής συγκριτικής μελέτης και προκειμένου να αξιολόγηθεί, σε πραγματικές κλινικές συνθήκες, το θεραπευτικό όφελος από την επαναχορήγηση αναστολέα PD-1 (Πεμπρολιζουμάμπη, 200 mg ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με αναστολέα πολλαπλών κινασών (Λενβατινίμπη, από του στόματος 10 mg ημερησίως σε μειωμένη δόση λόγω γνωστής τοξικότητας) σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών υψηλής ευπάθειας και ανεκπλήρωτων θεραπευτικών αναγκών, πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική συγκριτική ανάλυση της συνδυαστικής αγωγής που προτάθηκε από την κλινική μελέτη LEAP-004 έναντι της χορήγησης συμβατικής χημειοθεραπείας (Καρμποπλατίνη 4 AUC σε συνδυασμό με Δακαρβαζίνη 850 mg/m² ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν πρόοδο νόσου κατόπιν της χορήγησης και των δύο αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, είτε μετά από συνδυαστική ή διαδοχική χορήγηση τους, κατά το χρονικό διάστημα από τον Ιούλιο του 2022 έως τον Ιανουάριο του 2024. Καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τα χαρακτηριστικά της νόσου και τα θεραπευτικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR), της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS). Η ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μέσω της μεθόδου Kaplan–Meier, ενώ όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν και στην ανάλυση ασφάλειας. Συνολικά 84 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (ομάδα pembrolizumab/lenvatinib, n = 39 έναντι ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (CC), n = 45). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 67 έτη (45 ετών έως 87 ετών) και τα 64 έτη (34 ετών έως 87 ετών), ενώ το ποσοστό των ανδρών ανήλθε σε 33,3% και 46,7%, αντίστοιχα. Η κατανομή των μεταστατικών εντοπίσεων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων, με την παρουσία εγκεφαλικής συμμετοχής να καταγράφεται σε 12,8% και 20% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίαζε ικανοποιητική λειτουργική κατάσταση (PS < 2) (69,9% έναντι 56,5%), αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (71,8% έναντι 84,4%), απουσία μεταλλαγής του γονιδίου BRAF (BRAF wild-type) (82,1% έναντι 84,8%) και είχε λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας (61,5% και 53,3%). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 18 μήνες. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ανήλθε σε 23,1% για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη έναντι 11,1% για αυτούς οι οποίοι έλαβαν συμβατική χημειοθεραπεία (p < 0,0001), η μέση επιβίωση χωρίς την εμφάνιση προόδου νόσου (PFS) ήταν 4,8 μήνες έναντι διαστήματος 3,8 μηνών [HR (95% CI): 0,57 (0,36–0,92), p = 0,017], ενώ η μέση συνολική επιβίωση (OS) έφθασε τους 14,2 μήνες έναντι 7,8 μηνών [HR (95% CI): 0,39 (0,22–0,69), p = 0,0009] για την ομάδα που έλαβε Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη και για αυτή που έλαβε συμβατική χημειοθεραπεία, αντίστοιχα. Η εμφάνιση σχετιζόμενων με την θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 έως 5 καταγράφηκαν στο 48,7% των ασθενών της ομάδας Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης και στο 75,6% της ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (p = 0,034), οδηγώντας σε διακοπή θεραπείας στο 10,3% και 17,8% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Πρόκειται για την πρώτη συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό σε αναστολείς PD-1/CTLA-4 μεταστατικό μελάνωμα, η οποία ανέδειξε σημαντικά βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα με τον συνδυασμό Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης σε σύγκριση με τη χορήγηση συμβατικής χημειοθεραπείας.","PD-1 inhibition as monotherapy following by CTLA-4 inhibition in case of progression or as upfront double co-inhibition have drastically improved the survival outcomes of metastatic melanoma. Still, many patients develop primary or acquired resistance to both agents, relapse soon and survive less. For these patients, the therapeutic options are very limited and, conventional chemotherapy (CC) was the standard of care for many years. Recently the phase II LEAP-004 trial supported that pembrolizumab/lenvatinib could potentially overcome anti-PD-1/anti-CTLA-4 immunotherapy refractoriness. In the absence of any prospective comparative study and to evaluate in a real-world context the clinical benefit of re-administering a PD-1 inhibitor (pembrolizumab 200mg iv every 3 weeks, Q3W) with a multi-kinase inhibitor (lenvatinib, but at a reduced dose 10mg po daily due to its known toxicity) in this frail population of unmet need, we conducted here a retrospective comparison of LEAP-004-proposed combination with CC (carboplatin 4AUC and dacarbazine 850mg/m2 iv Q3W) in melanoma patients who relapsed to both checkpoint inhibitors, either in combinatorial or in sequential setting, between July 2022 and January 2024. Baseline demographics, disease characteristics as well as treatment outcomes (ORR, PFS and OS) were recorded. Survival analyses were performed using the Kaplan-Meier method. All patients were also considered for safety analysis. A total of 84 patients were included in the effectiveness and safety analysis (pembrolizumab/lenvatinib,n=39 and CC,n=45). The median age was 67 (45-87) and 64 (34-87) years and males were 33.3% and 46.7%, respectively. The distribution of their metastatic sites was comparable, including 12.8% and 20% with brain involvement. Most patients had a good PS<2(69.9% and 56.5%), increased LDH (71.8% and 84.4%), BRAF-wild status (82.1% and 84.8%) and received>=2 previous systemic therapies (61.5% and 53.3%). The median follow-up was 18 months. The ORR was 23.1% and 11.1%(P<0.0001), the median PFS was 4.8 and 3.8 months (HR [95%CI]: 0.57[0.36-0.92]; P=0.017) and the median OS was 14.2 and 7.8 months (HR [95%CI]: 0.39[0.22-0.69], P=0.0009) in pembrolizumab/lenvatinib and CC arms, respectively. Grade 3-5 treatment-related adverse events were documented in 48.7% (pembrolizumab/lenvatinib) and 75.6% (CC) of patients (P=0.034), led to treatment discontinuation in 10.3% and 17.8% of cases, respectively. This is the first comparative study in patients with metastatic melanoma refractory to PD-1/CTLA-4 inhibition and showed significantly longer outcomes in cases treated with pembrolizumab/lenvatinib versus CC."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Ανοσοθεραπεία κατόπιν της εμφάνισης προόδου νόσου σε διπλή ανοσοθεραπεία: Πεμπρολιζουμάμπη και Λενβατινίμπη έναντι συμβατικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα κατόπιν αποτυχίας αναστολής των PD-1/CTLA-4 σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού / Immunotherapy after progression to double immunotherapy: Pembrolizumab and Lenvatinib versus conventional chemotherapy for patients with metastatic melanoma after failure of PD-1/CTLA-4 inhibition"]}]}],"canonical_facts":{"dc:creator":["Λυραράκης Γεώργιος","Lyrarakis Georgios"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Η αναστολή του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (Programmed Cell Death-1, PD-1) ως μονοθεραπεία, ακολουθούμενη —σε περίπτωση εμφάνισης προόδου της νόσου— από αναστολή του κυτταροτοξικού αντιγόνου-4 των Τ-λεμφοκυττάρων (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4, CTLA-4), ή η εξαρχής συγχορήγηση των δύο ως συνδυαστική αναστολή, έχει επιφέρει δραστική βελτίωση όσων αφορά την επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα. Ωστόσο, σημαντικό ποσοστό εξ ’αυτών αναπτύσσει πρωτογενή ή επίκτητη ανθεκτικότητα και στους δύο παράγοντες, παρουσιάζοντας πρώιμη υποτροπή της νόσου και μειωμένη συνολική επιβίωση. Για τους ασθενείς αυτούς, οι θεραπευτικές επιλογές παραμένουν εξαιρετικά περιορισμένες, και επί σειρά ετών η συμβατική χημειοθεραπεία (CC) αποτελούσε το θεραπευτικό πρότυπο. Προσφάτως η μελέτη φάσης ΙΙ LEAP-004 υποστήριξε ότι η χορήγηση του συνδυασμού Πεμπρολιζουμάμπης (Pembrolizumab)/Λενβατινίμπης (Lenvatinib) ενδέχεται πιθανώς, να υπερκεράσει την ανθεκτικότητα στην ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1/CTLA-4. Ελλείψει της παρουσίας προοπτικής συγκριτικής μελέτης και προκειμένου να αξιολόγηθεί, σε πραγματικές κλινικές συνθήκες, το θεραπευτικό όφελος από την επαναχορήγηση αναστολέα PD-1 (Πεμπρολιζουμάμπη, 200 mg ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με αναστολέα πολλαπλών κινασών (Λενβατινίμπη, από του στόματος 10 mg ημερησίως σε μειωμένη δόση λόγω γνωστής τοξικότητας) σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών υψηλής ευπάθειας και ανεκπλήρωτων θεραπευτικών αναγκών, πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική συγκριτική ανάλυση της συνδυαστικής αγωγής που προτάθηκε από την κλινική μελέτη LEAP-004 έναντι της χορήγησης συμβατικής χημειοθεραπείας (Καρμποπλατίνη 4 AUC σε συνδυασμό με Δακαρβαζίνη 850 mg/m² ενδοφλεβίως ανά 3 εβδομάδες) σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν πρόοδο νόσου κατόπιν της χορήγησης και των δύο αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, είτε μετά από συνδυαστική ή διαδοχική χορήγηση τους, κατά το χρονικό διάστημα από τον Ιούλιο του 2022 έως τον Ιανουάριο του 2024. Καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τα χαρακτηριστικά της νόσου και τα θεραπευτικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR), της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS). Η ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μέσω της μεθόδου Kaplan–Meier, ενώ όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν και στην ανάλυση ασφάλειας. Συνολικά 84 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (ομάδα pembrolizumab/lenvatinib, n = 39 έναντι ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (CC), n = 45). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 67 έτη (45 ετών έως 87 ετών) και τα 64 έτη (34 ετών έως 87 ετών), ενώ το ποσοστό των ανδρών ανήλθε σε 33,3% και 46,7%, αντίστοιχα. Η κατανομή των μεταστατικών εντοπίσεων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων, με την παρουσία εγκεφαλικής συμμετοχής να καταγράφεται σε 12,8% και 20% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίαζε ικανοποιητική λειτουργική κατάσταση (PS < 2) (69,9% έναντι 56,5%), αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (71,8% έναντι 84,4%), απουσία μεταλλαγής του γονιδίου BRAF (BRAF wild-type) (82,1% έναντι 84,8%) και είχε λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας (61,5% και 53,3%). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 18 μήνες. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ανήλθε σε 23,1% για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη έναντι 11,1% για αυτούς οι οποίοι έλαβαν συμβατική χημειοθεραπεία (p < 0,0001), η μέση επιβίωση χωρίς την εμφάνιση προόδου νόσου (PFS) ήταν 4,8 μήνες έναντι διαστήματος 3,8 μηνών [HR (95% CI): 0,57 (0,36–0,92), p = 0,017], ενώ η μέση συνολική επιβίωση (OS) έφθασε τους 14,2 μήνες έναντι 7,8 μηνών [HR (95% CI): 0,39 (0,22–0,69), p = 0,0009] για την ομάδα που έλαβε Πεμπρολιζουμάμπη/Λενβατινίμπη και για αυτή που έλαβε συμβατική χημειοθεραπεία, αντίστοιχα. Η εμφάνιση σχετιζόμενων με την θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 έως 5 καταγράφηκαν στο 48,7% των ασθενών της ομάδας Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης και στο 75,6% της ομάδας συμβατικής χημειοθεραπείας (p = 0,034), οδηγώντας σε διακοπή θεραπείας στο 10,3% και 17,8% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Πρόκειται για την πρώτη συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό σε αναστολείς PD-1/CTLA-4 μεταστατικό μελάνωμα, η οποία ανέδειξε σημαντικά βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα με τον συνδυασμό Πεμπρολιζουμάμπης/Λενβατινίμπης σε σύγκριση με τη χορήγηση συμβατικής χημειοθεραπείας.","PD-1 inhibition as monotherapy following by CTLA-4 inhibition in case of progression or as upfront double co-inhibition have drastically improved the survival outcomes of metastatic melanoma. Still, many patients develop primary or acquired resistance to both agents, relapse soon and survive less. For these patients, the therapeutic options are very limited and, conventional chemotherapy (CC) was the standard of care for many years. Recently the phase II LEAP-004 trial supported that pembrolizumab/lenvatinib could potentially overcome anti-PD-1/anti-CTLA-4 immunotherapy refractoriness. In the absence of any prospective comparative study and to evaluate in a real-world context the clinical benefit of re-administering a PD-1 inhibitor (pembrolizumab 200mg iv every 3 weeks, Q3W) with a multi-kinase inhibitor (lenvatinib, but at a reduced dose 10mg po daily due to its known toxicity) in this frail population of unmet need, we conducted here a retrospective comparison of LEAP-004-proposed combination with CC (carboplatin 4AUC and dacarbazine 850mg/m2 iv Q3W) in melanoma patients who relapsed to both checkpoint inhibitors, either in combinatorial or in sequential setting, between July 2022 and January 2024. Baseline demographics, disease characteristics as well as treatment outcomes (ORR, PFS and OS) were recorded. Survival analyses were performed using the Kaplan-Meier method. All patients were also considered for safety analysis. A total of 84 patients were included in the effectiveness and safety analysis (pembrolizumab/lenvatinib,n=39 and CC,n=45). The median age was 67 (45-87) and 64 (34-87) years and males were 33.3% and 46.7%, respectively. The distribution of their metastatic sites was comparable, including 12.8% and 20% with brain involvement. Most patients had a good PS<2(69.9% and 56.5%), increased LDH (71.8% and 84.4%), BRAF-wild status (82.1% and 84.8%) and received>=2 previous systemic therapies (61.5% and 53.3%). The median follow-up was 18 months. The ORR was 23.1% and 11.1%(P<0.0001), the median PFS was 4.8 and 3.8 months (HR [95%CI]: 0.57[0.36-0.92]; P=0.017) and the median OS was 14.2 and 7.8 months (HR [95%CI]: 0.39[0.22-0.69], P=0.0009) in pembrolizumab/lenvatinib and CC arms, respectively. Grade 3-5 treatment-related adverse events were documented in 48.7% (pembrolizumab/lenvatinib) and 75.6% (CC) of patients (P=0.034), led to treatment discontinuation in 10.3% and 17.8% of cases, respectively. This is the first comparative study in patients with metastatic melanoma refractory to PD-1/CTLA-4 inhibition and showed significantly longer outcomes in cases treated with pembrolizumab/lenvatinib versus CC."],"dc:identifier":["uoadl:5410672","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5410672"],"dc:language":["Ελληνικά","Greek"],"dc:subject":["Επιστήμες Υγείας","Health Sciences"],"dc:title":["Ανοσοθεραπεία κατόπιν της εμφάνισης προόδου νόσου σε διπλή ανοσοθεραπεία: Πεμπρολιζουμάμπη και Λενβατινίμπη έναντι συμβατικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα κατόπιν αποτυχίας αναστολής των PD-1/CTLA-4 σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού / Immunotherapy after progression to double immunotherapy: Pembrolizumab and Lenvatinib versus conventional chemotherapy for patients with metastatic melanoma after failure of PD-1/CTLA-4 inhibition"],"dc:type":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]},"updated_at":"2026-07-24T01:02:36Z"}