{"id":{"repo_id":"athens","oai_identifier":"oai:lib.uoa.gr:uoadl:5374502"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/athens/oai:lib.uoa.gr:uoadl:5374502","repository":{"repo_id":"athens","name":"National and Kapodistrian University of Athens","base_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh"},"display":{"title":"Υπολογιστικές μελέτες για την εύρεση μορίων-υποψήφιων αναστολέων έναντι πεπτιδίων και πρωτεϊνών που σχετίζονται με την παθολογία της νόσου του Alzheimer","abstract":"Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι συνιστούν μια ετερογενή ομάδα ασθενειών, των οποίων κύρια χαρακτηριστικά αποτελούν στερεοδιαταξικές αλλαγές σε πρωτεΐνες και η λανθασμένη αναδίπλωση τους προς αμυλοειδή ινίδια, με αποτέλεσμα τον προοδευτικό θάνατο των νευρώνων εξαιτίας της συσσωμάτωσης αυτών των πρωτεϊνών στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Η νόσος του Alzheimer είναι μια στερεοδιαταξική, νευροεκφυλιστική ασθένεια που αποτελεί την πιο κοινή μορφή άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η παθολογία της νόσου του Alzheimer έγκειται στην παρουσία ενδοκυτταρικών νευροϊνιδιακών δεματίων της πρωτεΐνης tau και εξωκυτταρικών αμυλοειδών πλακών του πεπτιδίου Αβ. Η τάση του πεπτιδίου Αβ να αυτοσυσσωματώνεται και να σχηματίζει ολιγομερή και πρωτοϊνίδια, με τελικό αποτέλεσμα την εναπόθεση αμυλοειδών ινιδίων σε πλάκες, καθώς και η συσσωμάτωση της πρωτεΐνης tau, αποτελούν καίρια σημεία της διαδικασίας που οδηγούν στη νόσο του Alzheimer. Ποικίλες μικρές οργανικές ενώσεις, προερχόμενες από φυσικά προϊόντα, έχουν επιδείξει ενδιαφέρουσες και ευεργετικές επιδράσεις στην εξέλιξη διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως και η νόσος του Alzheimer, και σχετίζονται με την αναστολή της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau. Συνεπώς, η αποτροπή του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη υποσχόμενων θεραπειών και τα μικρά μόρια που ανήκουν στην κατηγορία των φυσικών προϊόντων, καθώς και τα χημικά τους παράγωγα, συνιστούν αξιόλογους υποψήφιους θεραπευτικούς παράγοντες. Βάσει του συγκεκριμένου σκεπτικού, η διερεύνηση και ο προσδιορισμός αναστολέων με διπλή δράση, οι οποίοι θα στοχεύουν, τόσο στη συσσωμάτωση του πεπτιδίου Αβ, όσο και της πρωτεΐνης tau, θα μπορούσαν να αποδειχθούν ιδιαίτερα επωφελείς. Σκοπός, λοιπόν, της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτελεί η ταυτοποίηση δραστικών μορίων-αναστολέων έναντι του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau με in silico ή υπολογιστικές μεθόδους. Για την επίτευξη αυτού του στόχου, υλοποιείται ένας συνδυασμός από στρατηγικές σχεδιασμού βιοδραστικών μορίων που βασίζονται, τόσο στη δομή, όσο και στους προσδέτες, προκειμένου ενώσεις από φυσικά ή συνθετικά προϊόντα να αξιολογηθούν ως πιθανοί αναστολείς της διαδικασίας ολιγομερισμού. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μεθόδων, διεξάγεται περαιτέρω βελτιστοποίηση των περισσότερο υποσχόμενων μορίων-αναστολέων με τεχνικές σχεδιασμού βασισμένες στη χρήση μικρών τμημάτων. Πιο συγκεκριμένα, έπειτα από μια εκτενή αναζήτηση στη βιβλιογραφία και τον προσδιορισμό των δομών των πρωτεϊνών-στόχων, αξιοποιείται ένας αριθμός μικρών μορίων ως προσδέτες για πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης με βάση τη δομή τους. Τα αποτελέσματα που παράγονται χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη μοντέλων ποσοτικής σχέσης δομής-δραστικότητας [quantitative structure-activity relationship (QSAR) models], έτσι ώστε να βελτιστοποιηθούν οι κύριες ενώσεις ή και να εντοπιστούν νέα υποψήφια μόρια. Η αποτελεσματικότητα των πιθανών αναστολέων-μορίων εκτιμάται με τη διεξαγωγή προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής, καθώς και με περίπλοκες αναλύσεις που σχετίζονται με τον καθορισμό της ελεύθερης ενέργειας αλληλεπίδρασης των παραγόμενων συμπλόκων και το τοπίο ελεύθερης ενέργειας. Τα υποσχόμενα μόρια-αναστολείς, συγκεκριμένα η N-μεθυλοσολασοδίνη και η σολανιδίνη, υποβάλλονται σε τροποποιήσεις με την εύρεση μικρών δομικών «θραυσμάτων» (fragment-based drug design), προκειμένου να αναπτυχθούν, τελικά, όσο το δυνατόν πιο βιοδραστικές ενώσεις. Η αξιολόγηση της δράσης των νέων ενώσεων που προκύπτουν από τα δομικά θραύσματα των δύο υποψήφιων μορίων πραγματοποιείται με πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης και προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης φανερώνουν ότι αρκετά μικρά μόρια-προσδέτες είναι ικανά να προξενήσουν σημαντικές στερεοδιαταξικές τροποποιήσεις, τόσο στις συσσωματωμένες δομές του πεπτιδίου Αβ, όσο και σε εκείνες της πρωτεΐνης tau. Ειδικότερα, η αλληλεπίδραση μεταξύ των εξεταζόμενων ενώσεων και των αντίστοιχων πρωτεϊνικών υποδοχέων επιφέρει μείωση του αριθμού των δεσμών υδρογόνου μεταξύ των αλυσίδων εντός των πρωτοϊνιδίων του πεπτιδίου Αβ και των ελικοειδών νηματίων της πρωτεΐνης tau, με αποτέλεσμα τη μερική αποσταθεροποίηση των δομών που ευθύνονται για την παθογονική φύση τους. Επιπλέον, παρατηρούνται αξιοσημείωτες μεταβολές στη δευτεροταγή δομή και των δύο πρωτεϊνικών στόχων, ιδίως προς το τέλος των προσομοιωμένων τροχιακών. Σε πολλές περιπτώσεις, οι β-κλώνοι, δομικά στοιχεία ζωτικής σημασίας για τη σταθερότητα των συσσωματωμάτων του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau, στερούνται της σταθερότητάς τους και συχνά αντικαθίστανται από τυχαία ελικοειδή στοιχεία ή και α- ή 310-έλικες, γεγονός που υποδηλώνει μια μετάβαση προς διαμορφώσεις λιγότερο επιρρεπείς σε συσσωμάτωση. Οι συγκεκριμένες δομικές αλλαγές αναδεικνύουν μια τάση προς μη συσσωματωμένες ή λιγότερο ευαίσθητες στη συσσωμάτωση διαμορφώσεις, ενισχύοντας έτσι το αντι-αμυλοειδογόνο δυναμικό των εξεταζόμενων ενώσεων. Αντίθετα, ένα μικρό υποσύνολο των μορίων που αξιολογούνται επιδεικνύει ελάχιστη επίδραση στις δομές των πρωτεϊνών-στόχων, φανερώνοντας περιορισμένη ή απουσία ανασταλτικής δράσης έναντι των διαδικασιών συσσωμάτωσης. Ως εκ τούτου, τα δεδομένα της παρούσας εργασίας μπορούν πιθανά να συνδράμουν στην αποκάλυψη των δομικών και δυναμικών μηχανισμών που υπόκεινται πίσω από τη συσσωμάτωση των πρωτεϊνών, καθώς και στον εντοπισμό νέων χημικών προϊόντων και στον σχεδιασμό νέων μορίων που δρουν σε καθορισμένα σημεία για να εμποδίσουν την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Δεδομένης της σημασίας της συσσωμάτωσης των πρωτεϊνών στη φυσιολογία και την παθολογία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ο συνδυασμός κατάλληλων πειραματικών μελετών με τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας θα βρει εφαρμογή στο σχεδιασμό νέων, πιο ισχυρών θεραπευτικών φαρμάκων έναντι της νόσου του Alzheimer.","abstract_html":"Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι συνιστούν μια ετερογενή ομάδα ασθενειών, των οποίων κύρια χαρακτηριστικά αποτελούν στερεοδιαταξικές αλλαγές σε πρωτεΐνες και η λανθασμένη αναδίπλωση τους προς αμυλοειδή ινίδια, με αποτέλεσμα τον προοδευτικό θάνατο των νευρώνων εξαιτίας της συσσωμάτωσης αυτών των πρωτεϊνών στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Η νόσος του Alzheimer είναι μια στερεοδιαταξική, νευροεκφυλιστική ασθένεια που αποτελεί την πιο κοινή μορφή άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η παθολογία της νόσου του Alzheimer έγκειται στην παρουσία ενδοκυτταρικών νευροϊνιδιακών δεματίων της πρωτεΐνης tau και εξωκυτταρικών αμυλοειδών πλακών του πεπτιδίου Αβ. Η τάση του πεπτιδίου Αβ να αυτοσυσσωματώνεται και να σχηματίζει ολιγομερή και πρωτοϊνίδια, με τελικό αποτέλεσμα την εναπόθεση αμυλοειδών ινιδίων σε πλάκες, καθώς και η συσσωμάτωση της πρωτεΐνης tau, αποτελούν καίρια σημεία της διαδικασίας που οδηγούν στη νόσο του Alzheimer. Ποικίλες μικρές οργανικές ενώσεις, προερχόμενες από φυσικά προϊόντα, έχουν επιδείξει ενδιαφέρουσες και ευεργετικές επιδράσεις στην εξέλιξη διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως και η νόσος του Alzheimer, και σχετίζονται με την αναστολή της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau. Συνεπώς, η αποτροπή του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη υποσχόμενων θεραπειών και τα μικρά μόρια που ανήκουν στην κατηγορία των φυσικών προϊόντων, καθώς και τα χημικά τους παράγωγα, συνιστούν αξιόλογους υποψήφιους θεραπευτικούς παράγοντες. Βάσει του συγκεκριμένου σκεπτικού, η διερεύνηση και ο προσδιορισμός αναστολέων με διπλή δράση, οι οποίοι θα στοχεύουν, τόσο στη συσσωμάτωση του πεπτιδίου Αβ, όσο και της πρωτεΐνης tau, θα μπορούσαν να αποδειχθούν ιδιαίτερα επωφελείς. Σκοπός, λοιπόν, της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτελεί η ταυτοποίηση δραστικών μορίων-αναστολέων έναντι του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau με in silico ή υπολογιστικές μεθόδους. Για την επίτευξη αυτού του στόχου, υλοποιείται ένας συνδυασμός από στρατηγικές σχεδιασμού βιοδραστικών μορίων που βασίζονται, τόσο στη δομή, όσο και στους προσδέτες, προκειμένου ενώσεις από φυσικά ή συνθετικά προϊόντα να αξιολογηθούν ως πιθανοί αναστολείς της διαδικασίας ολιγομερισμού. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μεθόδων, διεξάγεται περαιτέρω βελτιστοποίηση των περισσότερο υποσχόμενων μορίων-αναστολέων με τεχνικές σχεδιασμού βασισμένες στη χρήση μικρών τμημάτων. Πιο συγκεκριμένα, έπειτα από μια εκτενή αναζήτηση στη βιβλιογραφία και τον προσδιορισμό των δομών των πρωτεϊνών-στόχων, αξιοποιείται ένας αριθμός μικρών μορίων ως προσδέτες για πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης με βάση τη δομή τους. Τα αποτελέσματα που παράγονται χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη μοντέλων ποσοτικής σχέσης δομής-δραστικότητας [quantitative structure-activity relationship (QSAR) models], έτσι ώστε να βελτιστοποιηθούν οι κύριες ενώσεις ή και να εντοπιστούν νέα υποψήφια μόρια. Η αποτελεσματικότητα των πιθανών αναστολέων-μορίων εκτιμάται με τη διεξαγωγή προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής, καθώς και με περίπλοκες αναλύσεις που σχετίζονται με τον καθορισμό της ελεύθερης ενέργειας αλληλεπίδρασης των παραγόμενων συμπλόκων και το τοπίο ελεύθερης ενέργειας. Τα υποσχόμενα μόρια-αναστολείς, συγκεκριμένα η N-μεθυλοσολασοδίνη και η σολανιδίνη, υποβάλλονται σε τροποποιήσεις με την εύρεση μικρών δομικών «θραυσμάτων» (fragment-based drug design), προκειμένου να αναπτυχθούν, τελικά, όσο το δυνατόν πιο βιοδραστικές ενώσεις. Η αξιολόγηση της δράσης των νέων ενώσεων που προκύπτουν από τα δομικά θραύσματα των δύο υποψήφιων μορίων πραγματοποιείται με πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης και προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης φανερώνουν ότι αρκετά μικρά μόρια-προσδέτες είναι ικανά να προξενήσουν σημαντικές στερεοδιαταξικές τροποποιήσεις, τόσο στις συσσωματωμένες δομές του πεπτιδίου Αβ, όσο και σε εκείνες της πρωτεΐνης tau. Ειδικότερα, η αλληλεπίδραση μεταξύ των εξεταζόμενων ενώσεων και των αντίστοιχων πρωτεϊνικών υποδοχέων επιφέρει μείωση του αριθμού των δεσμών υδρογόνου μεταξύ των αλυσίδων εντός των πρωτοϊνιδίων του πεπτιδίου Αβ και των ελικοειδών νηματίων της πρωτεΐνης tau, με αποτέλεσμα τη μερική αποσταθεροποίηση των δομών που ευθύνονται για την παθογονική φύση τους. Επιπλέον, παρατηρούνται αξιοσημείωτες μεταβολές στη δευτεροταγή δομή και των δύο πρωτεϊνικών στόχων, ιδίως προς το τέλος των προσομοιωμένων τροχιακών. Σε πολλές περιπτώσεις, οι β-κλώνοι, δομικά στοιχεία ζωτικής σημασίας για τη σταθερότητα των συσσωματωμάτων του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau, στερούνται της σταθερότητάς τους και συχνά αντικαθίστανται από τυχαία ελικοειδή στοιχεία ή και α- ή 310-έλικες, γεγονός που υποδηλώνει μια μετάβαση προς διαμορφώσεις λιγότερο επιρρεπείς σε συσσωμάτωση. Οι συγκεκριμένες δομικές αλλαγές αναδεικνύουν μια τάση προς μη συσσωματωμένες ή λιγότερο ευαίσθητες στη συσσωμάτωση διαμορφώσεις, ενισχύοντας έτσι το αντι-αμυλοειδογόνο δυναμικό των εξεταζόμενων ενώσεων. Αντίθετα, ένα μικρό υποσύνολο των μορίων που αξιολογούνται επιδεικνύει ελάχιστη επίδραση στις δομές των πρωτεϊνών-στόχων, φανερώνοντας περιορισμένη ή απουσία ανασταλτικής δράσης έναντι των διαδικασιών συσσωμάτωσης. Ως εκ τούτου, τα δεδομένα της παρούσας εργασίας μπορούν πιθανά να συνδράμουν στην αποκάλυψη των δομικών και δυναμικών μηχανισμών που υπόκεινται πίσω από τη συσσωμάτωση των πρωτεϊνών, καθώς και στον εντοπισμό νέων χημικών προϊόντων και στον σχεδιασμό νέων μορίων που δρουν σε καθορισμένα σημεία για να εμποδίσουν την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Δεδομένης της σημασίας της συσσωμάτωσης των πρωτεϊνών στη φυσιολογία και την παθολογία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ο συνδυασμός κατάλληλων πειραματικών μελετών με τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας θα βρει εφαρμογή στο σχεδιασμό νέων, πιο ισχυρών θεραπευτικών φαρμάκων έναντι της νόσου του Alzheimer.","abstract_has_math":false,"creators":["ΒΡΑΪΛΑ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ","VRAILA KONSTANTINA"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":[],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2026,"date_issued":"2026","date_published":"2026","updated_at":"2026-07-24T01:02:19Z","subjects":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"languages":["Ελληνικά","Greek"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5374502"],"render_values":[{"text":"uoadl:5374502","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5374502","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"dc:identifier"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["ΒΡΑΪΛΑ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ","VRAILA KONSTANTINA"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date","label":"Dc Date","values":["2026"]},{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Θετικές Επιστήμες","Science"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language","label":"Dc Language","values":["Ελληνικά","Greek"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5374502","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5374502"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description","label":"Description","values":["Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι συνιστούν μια ετερογενή ομάδα ασθενειών, των οποίων κύρια χαρακτηριστικά αποτελούν στερεοδιαταξικές αλλαγές σε πρωτεΐνες και η λανθασμένη αναδίπλωση τους προς αμυλοειδή ινίδια, με αποτέλεσμα τον προοδευτικό θάνατο των νευρώνων εξαιτίας της συσσωμάτωσης αυτών των πρωτεϊνών στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Η νόσος του Alzheimer είναι μια στερεοδιαταξική, νευροεκφυλιστική ασθένεια που αποτελεί την πιο κοινή μορφή άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η παθολογία της νόσου του Alzheimer έγκειται στην παρουσία ενδοκυτταρικών νευροϊνιδιακών δεματίων της πρωτεΐνης tau και εξωκυτταρικών αμυλοειδών πλακών του πεπτιδίου Αβ. Η τάση του πεπτιδίου Αβ να αυτοσυσσωματώνεται και να σχηματίζει ολιγομερή και πρωτοϊνίδια, με τελικό αποτέλεσμα την εναπόθεση αμυλοειδών ινιδίων σε πλάκες, καθώς και η συσσωμάτωση της πρωτεΐνης tau, αποτελούν καίρια σημεία της διαδικασίας που οδηγούν στη νόσο του Alzheimer. Ποικίλες μικρές οργανικές ενώσεις, προερχόμενες από φυσικά προϊόντα, έχουν επιδείξει ενδιαφέρουσες και ευεργετικές επιδράσεις στην εξέλιξη διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως και η νόσος του Alzheimer, και σχετίζονται με την αναστολή της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau. Συνεπώς, η αποτροπή του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη υποσχόμενων θεραπειών και τα μικρά μόρια που ανήκουν στην κατηγορία των φυσικών προϊόντων, καθώς και τα χημικά τους παράγωγα, συνιστούν αξιόλογους υποψήφιους θεραπευτικούς παράγοντες. Βάσει του συγκεκριμένου σκεπτικού, η διερεύνηση και ο προσδιορισμός αναστολέων με διπλή δράση, οι οποίοι θα στοχεύουν, τόσο στη συσσωμάτωση του πεπτιδίου Αβ, όσο και της πρωτεΐνης tau, θα μπορούσαν να αποδειχθούν ιδιαίτερα επωφελείς. Σκοπός, λοιπόν, της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτελεί η ταυτοποίηση δραστικών μορίων-αναστολέων έναντι του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau με in silico ή υπολογιστικές μεθόδους. Για την επίτευξη αυτού του στόχου, υλοποιείται ένας συνδυασμός από στρατηγικές σχεδιασμού βιοδραστικών μορίων που βασίζονται, τόσο στη δομή, όσο και στους προσδέτες, προκειμένου ενώσεις από φυσικά ή συνθετικά προϊόντα να αξιολογηθούν ως πιθανοί αναστολείς της διαδικασίας ολιγομερισμού. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μεθόδων, διεξάγεται περαιτέρω βελτιστοποίηση των περισσότερο υποσχόμενων μορίων-αναστολέων με τεχνικές σχεδιασμού βασισμένες στη χρήση μικρών τμημάτων. Πιο συγκεκριμένα, έπειτα από μια εκτενή αναζήτηση στη βιβλιογραφία και τον προσδιορισμό των δομών των πρωτεϊνών-στόχων, αξιοποιείται ένας αριθμός μικρών μορίων ως προσδέτες για πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης με βάση τη δομή τους. Τα αποτελέσματα που παράγονται χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη μοντέλων ποσοτικής σχέσης δομής-δραστικότητας [quantitative structure-activity relationship (QSAR) models], έτσι ώστε να βελτιστοποιηθούν οι κύριες ενώσεις ή και να εντοπιστούν νέα υποψήφια μόρια. Η αποτελεσματικότητα των πιθανών αναστολέων-μορίων εκτιμάται με τη διεξαγωγή προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής, καθώς και με περίπλοκες αναλύσεις που σχετίζονται με τον καθορισμό της ελεύθερης ενέργειας αλληλεπίδρασης των παραγόμενων συμπλόκων και το τοπίο ελεύθερης ενέργειας. Τα υποσχόμενα μόρια-αναστολείς, συγκεκριμένα η N-μεθυλοσολασοδίνη και η σολανιδίνη, υποβάλλονται σε τροποποιήσεις με την εύρεση μικρών δομικών «θραυσμάτων» (fragment-based drug design), προκειμένου να αναπτυχθούν, τελικά, όσο το δυνατόν πιο βιοδραστικές ενώσεις. Η αξιολόγηση της δράσης των νέων ενώσεων που προκύπτουν από τα δομικά θραύσματα των δύο υποψήφιων μορίων πραγματοποιείται με πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης και προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης φανερώνουν ότι αρκετά μικρά μόρια-προσδέτες είναι ικανά να προξενήσουν σημαντικές στερεοδιαταξικές τροποποιήσεις, τόσο στις συσσωματωμένες δομές του πεπτιδίου Αβ, όσο και σε εκείνες της πρωτεΐνης tau. Ειδικότερα, η αλληλεπίδραση μεταξύ των εξεταζόμενων ενώσεων και των αντίστοιχων πρωτεϊνικών υποδοχέων επιφέρει μείωση του αριθμού των δεσμών υδρογόνου μεταξύ των αλυσίδων εντός των πρωτοϊνιδίων του πεπτιδίου Αβ και των ελικοειδών νηματίων της πρωτεΐνης tau, με αποτέλεσμα τη μερική αποσταθεροποίηση των δομών που ευθύνονται για την παθογονική φύση τους. Επιπλέον, παρατηρούνται αξιοσημείωτες μεταβολές στη δευτεροταγή δομή και των δύο πρωτεϊνικών στόχων, ιδίως προς το τέλος των προσομοιωμένων τροχιακών. Σε πολλές περιπτώσεις, οι β-κλώνοι, δομικά στοιχεία ζωτικής σημασίας για τη σταθερότητα των συσσωματωμάτων του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau, στερούνται της σταθερότητάς τους και συχνά αντικαθίστανται από τυχαία ελικοειδή στοιχεία ή και α- ή 310-έλικες, γεγονός που υποδηλώνει μια μετάβαση προς διαμορφώσεις λιγότερο επιρρεπείς σε συσσωμάτωση. Οι συγκεκριμένες δομικές αλλαγές αναδεικνύουν μια τάση προς μη συσσωματωμένες ή λιγότερο ευαίσθητες στη συσσωμάτωση διαμορφώσεις, ενισχύοντας έτσι το αντι-αμυλοειδογόνο δυναμικό των εξεταζόμενων ενώσεων. Αντίθετα, ένα μικρό υποσύνολο των μορίων που αξιολογούνται επιδεικνύει ελάχιστη επίδραση στις δομές των πρωτεϊνών-στόχων, φανερώνοντας περιορισμένη ή απουσία ανασταλτικής δράσης έναντι των διαδικασιών συσσωμάτωσης. Ως εκ τούτου, τα δεδομένα της παρούσας εργασίας μπορούν πιθανά να συνδράμουν στην αποκάλυψη των δομικών και δυναμικών μηχανισμών που υπόκεινται πίσω από τη συσσωμάτωση των πρωτεϊνών, καθώς και στον εντοπισμό νέων χημικών προϊόντων και στον σχεδιασμό νέων μορίων που δρουν σε καθορισμένα σημεία για να εμποδίσουν την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Δεδομένης της σημασίας της συσσωμάτωσης των πρωτεϊνών στη φυσιολογία και την παθολογία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ο συνδυασμός κατάλληλων πειραματικών μελετών με τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας θα βρει εφαρμογή στο σχεδιασμό νέων, πιο ισχυρών θεραπευτικών φαρμάκων έναντι της νόσου του Alzheimer.","Neurodegenerative diseases (NDDs) constitute a heterogeneous group of diseases primarily characterized by structural modifications in proteins and their misfolding into amyloid fibrils, leading to progressive neuronal death due to protein aggregation in the central nervous system. Alzheimer’s Disease (AD) is a conformational, neurodegenerative disorder and the most prevalent form of dementia among the elderly. The pathology of AD lies in the presence of intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) composed of tau protein and extracellular amyloid plaques formed by Αβ peptide. The propensity of Aβ peptide to self-assemble into oligomers and protofibrils, culminating in the deposition of amyloid fibrils in plaques, in conjunction with the aggregation of tau protein, are critical factors in the pathogenesis of AD. Numerous small organic compounds derived from natural products have exhibited intriguing and beneficial effects on the advancement of various neurodegenerative disorders, including AD, and are associated with the inhibition of Αβ peptide and tau protein aggregation. Consequently, suppressing the oligomerization of Aβ peptide and tau protein may be pivotal in the development of effective therapies, with small molecules from natural products and their chemical derivatives emerging as viable therapeutic candidates. Thus, the investigation and identification of dual-action inhibitors that simultaneously target the aggregation of Aβ peptide and tau protein may be especially valuable. This thesis aims to uncover active compounds that inhibit the oligomerization of Aβ peptide and tau protein through in silico or computational approaches. To attain this objective, an amalgamate of structure- and ligand-based techniques for the design of bioactive molecules is being implemented, allowing for the assessment of compounds from natural or synthetic products as potential inhibitors of the oligomerization process. Pertaining to the outcome of these methodologies, further optimization of the most promising inhibitor molecules is conducted utilizing fragment-based design procedures. Specifically, after performing a comprehensive literature review and determining the structures of the protein-targets, several small molecules are employed as ligands for Molecular Docking experiments based on their structure. The findings obtained are used to develop quantitative structure-activity relationship (QSAR) models in order to optimize principal compounds or identify novel candidate molecules. The efficacy of prospective inhibitor compounds is evaluated by Molecular Dynamics simulations, as well as intricate studies related to the calculation of the free binding energy of the thereby formed complexes and the free energy landscape. Promising inhibitor molecules, namely N-methylsolasodine and solanidine, are modified through the identification of small structural "fragments" (fragment-based drug design), in order to ultimately synthesize compounds with optimum bioactivity. The potency of the new compounds generated from the structural fragments of the two candidate molecules is examined by Molecular Docking studies and Molecular Dynamics simulations. The results from the MD simulations performed in this work reveal that various small compounds are capable to induce substantial conformational alterations in both Aβ and tau fibrillar structures. More specifically, the interaction between the small molecules and their respective protein-receptors causes a decrease in the number of interchain hydrogen bonds within the Aβ fibrils and tau filaments, thereby partially destabilizing the aggregated structures, which are responsible for their pathogenic characteristics. Furthermore, significant modifications in the secondary structure of both proteins are noted, particularly towards the conclusion of the simulated trajectories. In numerous cases, β-strands, structural elements vital for the stability of Aβ and tau aggregates, are destabilized and frequently substituted by random coil and α- or 310-helical components, signifying a transition towards conformations less susceptible to aggregation. The observed structural changes indicate a transition towards non-aggregated or less aggregation-susceptible conformations, hence reinforcing the anti-amyloidogenic potential of the examined compounds. In contrast, a small subset of the evaluated molecules exhibited minimal structural influence, suggesting restricted or absent inhibitory activity against the aggregation processes. As a result, the data from this study may potentially contribute to the elucidation of the structural and dynamic mechanisms underlying protein aggregation, as well as in identifying novel chemical compounds and developing new molecules that target designated sites to inhibit the progression of AD. Considering the significance of protein aggregation in the physiology and pathology of NDDs, the integration of suitable experimental studies with the findings of this research will be important in advancing the discovery of novel, more effective therapeutic agents for AD."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Υπολογιστικές μελέτες για την εύρεση μορίων-υποψήφιων αναστολέων έναντι πεπτιδίων και πρωτεϊνών που σχετίζονται με την παθολογία της νόσου του Alzheimer"]}]}],"canonical_facts":{"dc:creator":["ΒΡΑΪΛΑ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ","VRAILA KONSTANTINA"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι συνιστούν μια ετερογενή ομάδα ασθενειών, των οποίων κύρια χαρακτηριστικά αποτελούν στερεοδιαταξικές αλλαγές σε πρωτεΐνες και η λανθασμένη αναδίπλωση τους προς αμυλοειδή ινίδια, με αποτέλεσμα τον προοδευτικό θάνατο των νευρώνων εξαιτίας της συσσωμάτωσης αυτών των πρωτεϊνών στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Η νόσος του Alzheimer είναι μια στερεοδιαταξική, νευροεκφυλιστική ασθένεια που αποτελεί την πιο κοινή μορφή άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η παθολογία της νόσου του Alzheimer έγκειται στην παρουσία ενδοκυτταρικών νευροϊνιδιακών δεματίων της πρωτεΐνης tau και εξωκυτταρικών αμυλοειδών πλακών του πεπτιδίου Αβ. Η τάση του πεπτιδίου Αβ να αυτοσυσσωματώνεται και να σχηματίζει ολιγομερή και πρωτοϊνίδια, με τελικό αποτέλεσμα την εναπόθεση αμυλοειδών ινιδίων σε πλάκες, καθώς και η συσσωμάτωση της πρωτεΐνης tau, αποτελούν καίρια σημεία της διαδικασίας που οδηγούν στη νόσο του Alzheimer. Ποικίλες μικρές οργανικές ενώσεις, προερχόμενες από φυσικά προϊόντα, έχουν επιδείξει ενδιαφέρουσες και ευεργετικές επιδράσεις στην εξέλιξη διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως και η νόσος του Alzheimer, και σχετίζονται με την αναστολή της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau. Συνεπώς, η αποτροπή του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη υποσχόμενων θεραπειών και τα μικρά μόρια που ανήκουν στην κατηγορία των φυσικών προϊόντων, καθώς και τα χημικά τους παράγωγα, συνιστούν αξιόλογους υποψήφιους θεραπευτικούς παράγοντες. Βάσει του συγκεκριμένου σκεπτικού, η διερεύνηση και ο προσδιορισμός αναστολέων με διπλή δράση, οι οποίοι θα στοχεύουν, τόσο στη συσσωμάτωση του πεπτιδίου Αβ, όσο και της πρωτεΐνης tau, θα μπορούσαν να αποδειχθούν ιδιαίτερα επωφελείς. Σκοπός, λοιπόν, της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτελεί η ταυτοποίηση δραστικών μορίων-αναστολέων έναντι του ολιγομερισμού του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau με in silico ή υπολογιστικές μεθόδους. Για την επίτευξη αυτού του στόχου, υλοποιείται ένας συνδυασμός από στρατηγικές σχεδιασμού βιοδραστικών μορίων που βασίζονται, τόσο στη δομή, όσο και στους προσδέτες, προκειμένου ενώσεις από φυσικά ή συνθετικά προϊόντα να αξιολογηθούν ως πιθανοί αναστολείς της διαδικασίας ολιγομερισμού. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μεθόδων, διεξάγεται περαιτέρω βελτιστοποίηση των περισσότερο υποσχόμενων μορίων-αναστολέων με τεχνικές σχεδιασμού βασισμένες στη χρήση μικρών τμημάτων. Πιο συγκεκριμένα, έπειτα από μια εκτενή αναζήτηση στη βιβλιογραφία και τον προσδιορισμό των δομών των πρωτεϊνών-στόχων, αξιοποιείται ένας αριθμός μικρών μορίων ως προσδέτες για πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης με βάση τη δομή τους. Τα αποτελέσματα που παράγονται χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη μοντέλων ποσοτικής σχέσης δομής-δραστικότητας [quantitative structure-activity relationship (QSAR) models], έτσι ώστε να βελτιστοποιηθούν οι κύριες ενώσεις ή και να εντοπιστούν νέα υποψήφια μόρια. Η αποτελεσματικότητα των πιθανών αναστολέων-μορίων εκτιμάται με τη διεξαγωγή προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής, καθώς και με περίπλοκες αναλύσεις που σχετίζονται με τον καθορισμό της ελεύθερης ενέργειας αλληλεπίδρασης των παραγόμενων συμπλόκων και το τοπίο ελεύθερης ενέργειας. Τα υποσχόμενα μόρια-αναστολείς, συγκεκριμένα η N-μεθυλοσολασοδίνη και η σολανιδίνη, υποβάλλονται σε τροποποιήσεις με την εύρεση μικρών δομικών «θραυσμάτων» (fragment-based drug design), προκειμένου να αναπτυχθούν, τελικά, όσο το δυνατόν πιο βιοδραστικές ενώσεις. Η αξιολόγηση της δράσης των νέων ενώσεων που προκύπτουν από τα δομικά θραύσματα των δύο υποψήφιων μορίων πραγματοποιείται με πειράματα Μοριακής Αγκυροβόλησης και προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης φανερώνουν ότι αρκετά μικρά μόρια-προσδέτες είναι ικανά να προξενήσουν σημαντικές στερεοδιαταξικές τροποποιήσεις, τόσο στις συσσωματωμένες δομές του πεπτιδίου Αβ, όσο και σε εκείνες της πρωτεΐνης tau. Ειδικότερα, η αλληλεπίδραση μεταξύ των εξεταζόμενων ενώσεων και των αντίστοιχων πρωτεϊνικών υποδοχέων επιφέρει μείωση του αριθμού των δεσμών υδρογόνου μεταξύ των αλυσίδων εντός των πρωτοϊνιδίων του πεπτιδίου Αβ και των ελικοειδών νηματίων της πρωτεΐνης tau, με αποτέλεσμα τη μερική αποσταθεροποίηση των δομών που ευθύνονται για την παθογονική φύση τους. Επιπλέον, παρατηρούνται αξιοσημείωτες μεταβολές στη δευτεροταγή δομή και των δύο πρωτεϊνικών στόχων, ιδίως προς το τέλος των προσομοιωμένων τροχιακών. Σε πολλές περιπτώσεις, οι β-κλώνοι, δομικά στοιχεία ζωτικής σημασίας για τη σταθερότητα των συσσωματωμάτων του πεπτιδίου Αβ και της πρωτεΐνης tau, στερούνται της σταθερότητάς τους και συχνά αντικαθίστανται από τυχαία ελικοειδή στοιχεία ή και α- ή 310-έλικες, γεγονός που υποδηλώνει μια μετάβαση προς διαμορφώσεις λιγότερο επιρρεπείς σε συσσωμάτωση. Οι συγκεκριμένες δομικές αλλαγές αναδεικνύουν μια τάση προς μη συσσωματωμένες ή λιγότερο ευαίσθητες στη συσσωμάτωση διαμορφώσεις, ενισχύοντας έτσι το αντι-αμυλοειδογόνο δυναμικό των εξεταζόμενων ενώσεων. Αντίθετα, ένα μικρό υποσύνολο των μορίων που αξιολογούνται επιδεικνύει ελάχιστη επίδραση στις δομές των πρωτεϊνών-στόχων, φανερώνοντας περιορισμένη ή απουσία ανασταλτικής δράσης έναντι των διαδικασιών συσσωμάτωσης. Ως εκ τούτου, τα δεδομένα της παρούσας εργασίας μπορούν πιθανά να συνδράμουν στην αποκάλυψη των δομικών και δυναμικών μηχανισμών που υπόκεινται πίσω από τη συσσωμάτωση των πρωτεϊνών, καθώς και στον εντοπισμό νέων χημικών προϊόντων και στον σχεδιασμό νέων μορίων που δρουν σε καθορισμένα σημεία για να εμποδίσουν την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Δεδομένης της σημασίας της συσσωμάτωσης των πρωτεϊνών στη φυσιολογία και την παθολογία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ο συνδυασμός κατάλληλων πειραματικών μελετών με τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας θα βρει εφαρμογή στο σχεδιασμό νέων, πιο ισχυρών θεραπευτικών φαρμάκων έναντι της νόσου του Alzheimer.","Neurodegenerative diseases (NDDs) constitute a heterogeneous group of diseases primarily characterized by structural modifications in proteins and their misfolding into amyloid fibrils, leading to progressive neuronal death due to protein aggregation in the central nervous system. Alzheimer’s Disease (AD) is a conformational, neurodegenerative disorder and the most prevalent form of dementia among the elderly. The pathology of AD lies in the presence of intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) composed of tau protein and extracellular amyloid plaques formed by Αβ peptide. The propensity of Aβ peptide to self-assemble into oligomers and protofibrils, culminating in the deposition of amyloid fibrils in plaques, in conjunction with the aggregation of tau protein, are critical factors in the pathogenesis of AD. Numerous small organic compounds derived from natural products have exhibited intriguing and beneficial effects on the advancement of various neurodegenerative disorders, including AD, and are associated with the inhibition of Αβ peptide and tau protein aggregation. Consequently, suppressing the oligomerization of Aβ peptide and tau protein may be pivotal in the development of effective therapies, with small molecules from natural products and their chemical derivatives emerging as viable therapeutic candidates. Thus, the investigation and identification of dual-action inhibitors that simultaneously target the aggregation of Aβ peptide and tau protein may be especially valuable. This thesis aims to uncover active compounds that inhibit the oligomerization of Aβ peptide and tau protein through in silico or computational approaches. To attain this objective, an amalgamate of structure- and ligand-based techniques for the design of bioactive molecules is being implemented, allowing for the assessment of compounds from natural or synthetic products as potential inhibitors of the oligomerization process. Pertaining to the outcome of these methodologies, further optimization of the most promising inhibitor molecules is conducted utilizing fragment-based design procedures. Specifically, after performing a comprehensive literature review and determining the structures of the protein-targets, several small molecules are employed as ligands for Molecular Docking experiments based on their structure. The findings obtained are used to develop quantitative structure-activity relationship (QSAR) models in order to optimize principal compounds or identify novel candidate molecules. The efficacy of prospective inhibitor compounds is evaluated by Molecular Dynamics simulations, as well as intricate studies related to the calculation of the free binding energy of the thereby formed complexes and the free energy landscape. Promising inhibitor molecules, namely N-methylsolasodine and solanidine, are modified through the identification of small structural "fragments" (fragment-based drug design), in order to ultimately synthesize compounds with optimum bioactivity. The potency of the new compounds generated from the structural fragments of the two candidate molecules is examined by Molecular Docking studies and Molecular Dynamics simulations. The results from the MD simulations performed in this work reveal that various small compounds are capable to induce substantial conformational alterations in both Aβ and tau fibrillar structures. More specifically, the interaction between the small molecules and their respective protein-receptors causes a decrease in the number of interchain hydrogen bonds within the Aβ fibrils and tau filaments, thereby partially destabilizing the aggregated structures, which are responsible for their pathogenic characteristics. Furthermore, significant modifications in the secondary structure of both proteins are noted, particularly towards the conclusion of the simulated trajectories. In numerous cases, β-strands, structural elements vital for the stability of Aβ and tau aggregates, are destabilized and frequently substituted by random coil and α- or 310-helical components, signifying a transition towards conformations less susceptible to aggregation. The observed structural changes indicate a transition towards non-aggregated or less aggregation-susceptible conformations, hence reinforcing the anti-amyloidogenic potential of the examined compounds. In contrast, a small subset of the evaluated molecules exhibited minimal structural influence, suggesting restricted or absent inhibitory activity against the aggregation processes. As a result, the data from this study may potentially contribute to the elucidation of the structural and dynamic mechanisms underlying protein aggregation, as well as in identifying novel chemical compounds and developing new molecules that target designated sites to inhibit the progression of AD. Considering the significance of protein aggregation in the physiology and pathology of NDDs, the integration of suitable experimental studies with the findings of this research will be important in advancing the discovery of novel, more effective therapeutic agents for AD."],"dc:identifier":["uoadl:5374502","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5374502"],"dc:language":["Ελληνικά","Greek"],"dc:subject":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"dc:title":["Υπολογιστικές μελέτες για την εύρεση μορίων-υποψήφιων αναστολέων έναντι πεπτιδίων και πρωτεϊνών που σχετίζονται με την παθολογία της νόσου του Alzheimer"],"dc:type":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]},"updated_at":"2026-07-24T01:02:19Z"}