Udział Białka PCSK9 w patogenezie miażdżycy u osób z ostrym zespołem wieńcowym
Odkąd odkryto, że PCSK9 (ang. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) degraduje receptory LDL, stało się ono jednym z głównych obiektów badań nad miażdżycą. Celem niniejszej pracy było określenie udziału białka PCSK9 w patogenezie miażdżycy u 102 osób z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), przed i po sześciomiesięcznym leczeniu statynami (40mg/dzień) oraz określenie wpływu wyciszenia ekspresji genu PCSK9 na ekspresję PCSK9 i LDLR. Analiza grupy badanej wykazała podwyższony poziom białka PCSK9 w osoczu oraz obniżony poziom transkryptu LDLR i gęstości białka receptora LDL w porównaniu do kontroli. Terapia statynami spowodowała istotny wzrost mRNA LDLR oraz poziomu białka receptorowego na monocytach, ale także nasiliła transkrypcję PCSK9. Sekwencjonowanie genu PCSK9 ujawniło obecność dwóch polimorfizmów. Obecność A53V nie wiązało się z ryzykiem rozwoju miażdżycy. Z kolei w przypadku E670G potwierdzono związek z wysokim poziomem cholesterolu we krwi. Udowodniono, że zastosowanie odpowiednich konstruktów siRNA wycisza ekspresję PCSK9 w komórkach HepG2, co skutkuje wzrostem gęstości receptorów LDL na powierzchni komórek. Podsumowując, białko PCSK9 uczestniczy w rozwoju miażdżycy u osób z OZW poprzez zmniejszenie ilości receptorów LDL na powierzchni komórek. Wykorzystanie statyn aktywuje ekspresję LDLR oraz PCSK9, dlatego włączenie do terapii inhibitora ekspresji PCSK9 mogłoby poprawić efektywność leczenia choroby niedokrwiennej serca. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a protease which causes the degradation of hepatic low density lipoprotein receptors (LDLRs). In the study, blood samples were drawn from 102 patients with acute coronary syndromes (ACS) and 40 healthy individuals. First findings have shown that, the level of LDL receptors on the surface of monocytes and the level of LDLR mRNA in monocytes in patients was significantly decreased in comparison to healthy individuals. Additionally the ELISA assay has shown an elevated level of PCSK9 protein in serum in the analysed group comparing to control. Analysis of PCSK9 sequence revealed the presence of two polimorphisms. First one (A53V) do not protect from ACS. Second one (E670G) is connected with an increased risk of developing atherosclerosis. Inhibition of PCSK9 expression, showed that the treatment with a single dose of siRNAs efficiently silenced the mRNA of PCSK9 with a concomitant increase in LDLR protein levels after transfection. These findings show that the PCSK9 is involved in the development of ACS. A PCSK9 inhibitor in combination with statins, offers a promising therapy to treat cardiovascular disorders. It also appears to be an interesting new target molecule for the development of an effective strategy for preventing or reducing the risk of atherosclerosis.
PCSK9, receptor LDL, LDL receptor, cholesterol, ostry zespół wieńcowy, acute coronary syndrome, miażdżyca, atherosclerosis
Networked Digital Library of Theses and Dissertations