{"id":{"repo_id":"alicante","oai_identifier":"oai:rua.ua.es:10045/164374"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/alicante/oai:rua.ua.es:10045/164374","repository":{"repo_id":"alicante","name":"University of Alicante","base_url":"https://rua.ua.es/server/oai/request"},"display":{"title":"Approaching the Minisci reaction through photo- or electro-induced cross-dehydrogenative coupling","abstract":"La reacción de Minisci fue introducida a finales de los años sesenta del siglo XX y actualmente sigue siendo una de las estrategias más recurridas para introducir cadenas alquílicas en heterociclos nitrogenados. Acceder a estos compuestos sigue siendo de vital importancia en el descubrimiento de fármacos, agroquímica y otras áreas. Por otro lado, el desarrollo de esta metodología significó un avance fundamental en la comprensión de los efectos polares en la reactividad de radicales libres. En esta tesis revisitamos esta reacción clásica, afrontando nuevos retos para adoptar protocolos más actuales en términos de sostenibilidad. Por ejemplo, la reacción de Minisci clásica requiere precursores radicalarios funcionalizados como son los derivados de ácidos carboxílicos, alcoholes, aldehídos, haluros de alquilo y ácidos borónicos. En esta tesis hemos usado como precursores radicalarios compuestos aromáticos o alcanos muy abundantes, minimizando la generación de residuos. La implementación de estos precursores en acoplamientos deshidrogenantes ha permitido llevar a cabo la reacción de Minisci con mayor economía atómica y de pasos (sin necesidad de introducir grupos funcionales). Por otro lado, los procedimientos empleados se han centrado en evitar oxidantes de sacrificio, lo que aumenta sustancialmente la sostenibilidad de estos protocolos. El empleo de fuentes de energía renovables como la luz solar o la electricidad han sido claves para conseguir los objetivos planteados. En todos los casos se abordó la síntesis de compuestos con relevancia farmacéutica, utilizando condiciones de reacción más suaves que las utilizadas convencionalmente, donde es común el empleo de altas temperaturas, y de metales tóxicos y caros. Los avances fundamentales alcanzados en esta tesis se describen en los siguientes capítulos: Capítulo I: Se describe una metodología para un acoplamiento deshidrogenante cruzado (CDC) selectivo C(sp²)-H/C(sp²)-H entre dos familias de relevancia farmacéutica: las quinoxalina-2-onas y las 4-hidroxicumarinas. Este protocolo podría representar una metodología importante para futuras aplicaciones en la síntesis de moléculas biológicamente activas que incorporen ambas familias. El fotocatalizador de Fukuzumi permite aprovechar la energía de la luz visible para promover la reacción deseada, empleando oxígeno aeróbico como único oxidante terminal. Tras la optimización de las condiciones de reacción, se exploró sistemáticamente el alcance de la reacción, incluyendo un amplio rango de moléculas híbridas bioactivas que pueden ser fácilmente modificadas. Esta prometedora metodología se escaló con éxito utilizando luz solar. El análisis cualitativo y semi-cuantitativo (Ecoscale) de los resultados obtenidos a escala de gramos indica que esta metodología representa un avance significativo en términos de sostenibilidad en comparación con las condiciones clásicas de CDC (exceso de TBHP a 70 °C). El mecanismo de la reacción se estudió empleando diferentes inhibidores radicalarios, voltametría cíclica, quenching de fluorescencia del fotocatalizador, y otros experimentos. Capítulo II: Se revisita la reacción de Minisci fotoinducida, usando alcanos como precursores radicalarios y azaarenos. El método descrito en este capítulo permite la reacción deseada utilizando luz visible y evitando el uso de un oxidante de sacrificio y de disolventes clorados que podrían generar radicales. En particular, el ácido trifluoroacético facilitó la catálisis dual de una acridina y N-óxido de piridina para promover el acoplamiento cruzado deshidrogenante de azaarenos con diferentes precursores radicalarios con enlaces C(sp3)-H no activados. El protocolo resultó compatible con una gran variedad de sustratos y se escaló con éxito utilizando química en flujo, permitiendo la síntesis de intermediarios farmacéuticos. Tras varios experimentos, se propuso un mecanismo que respalda un ciclo catalítico dual. La extrusión de hidrógeno molecular como único residuo, en ausencia de oxidantes terminales, representa un avance importante en la sostenibilidad de procesos donde aumenta la complejidad molecular. Capítulo III: Se revisita nuevamente la reacción de Minisci, pero esta vez con activación electroquímica. Lo novedoso en este caso es la funcionalización del electrodo de carbón vítreo reticulado utilizando una disolución tampón de fosfato y voltametrías cíclicas. Una vez funcionalizada la superficie del electrodo, este se empleó para acometer electroquímicamente la reacción deseada, evitando el uso de electrocatalizadores en disolución. Además, este electrodo de carbón vítreo activado también permitió llevar a cabo la reacción de Ritter, por amidación de alcanos con acetonitrilo. Ambas reacciones se escalaron con éxito, y los estudios realizados permitieron proponer un mecanismo de reacción razonable para estas transformaciones...","abstract_html":"La reacción de Minisci fue introducida a finales de los años sesenta del siglo XX y actualmente sigue siendo una de las estrategias más recurridas para introducir cadenas alquílicas en heterociclos nitrogenados. Acceder a estos compuestos sigue siendo de vital importancia en el descubrimiento de fármacos, agroquímica y otras áreas. Por otro lado, el desarrollo de esta metodología significó un avance fundamental en la comprensión de los efectos polares en la reactividad de radicales libres. En esta tesis revisitamos esta reacción clásica, afrontando nuevos retos para adoptar protocolos más actuales en términos de sostenibilidad. Por ejemplo, la reacción de Minisci clásica requiere precursores radicalarios funcionalizados como son los derivados de ácidos carboxílicos, alcoholes, aldehídos, haluros de alquilo y ácidos borónicos. En esta tesis hemos usado como precursores radicalarios compuestos aromáticos o alcanos muy abundantes, minimizando la generación de residuos. La implementación de estos precursores en acoplamientos deshidrogenantes ha permitido llevar a cabo la reacción de Minisci con mayor economía atómica y de pasos (sin necesidad de introducir grupos funcionales). Por otro lado, los procedimientos empleados se han centrado en evitar oxidantes de sacrificio, lo que aumenta sustancialmente la sostenibilidad de estos protocolos. El empleo de fuentes de energía renovables como la luz solar o la electricidad han sido claves para conseguir los objetivos planteados. En todos los casos se abordó la síntesis de compuestos con relevancia farmacéutica, utilizando condiciones de reacción más suaves que las utilizadas convencionalmente, donde es común el empleo de altas temperaturas, y de metales tóxicos y caros. Los avances fundamentales alcanzados en esta tesis se describen en los siguientes capítulos: Capítulo I: Se describe una metodología para un acoplamiento deshidrogenante cruzado (CDC) selectivo C(sp²)-H/C(sp²)-H entre dos familias de relevancia farmacéutica: las quinoxalina-2-onas y las 4-hidroxicumarinas. Este protocolo podría representar una metodología importante para futuras aplicaciones en la síntesis de moléculas biológicamente activas que incorporen ambas familias. El fotocatalizador de Fukuzumi permite aprovechar la energía de la luz visible para promover la reacción deseada, empleando oxígeno aeróbico como único oxidante terminal. Tras la optimización de las condiciones de reacción, se exploró sistemáticamente el alcance de la reacción, incluyendo un amplio rango de moléculas híbridas bioactivas que pueden ser fácilmente modificadas. Esta prometedora metodología se escaló con éxito utilizando luz solar. El análisis cualitativo y semi-cuantitativo (Ecoscale) de los resultados obtenidos a escala de gramos indica que esta metodología representa un avance significativo en términos de sostenibilidad en comparación con las condiciones clásicas de CDC (exceso de TBHP a 70 °C). 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Por otro lado, los procedimientos empleados se han centrado en evitar oxidantes de sacrificio, lo que aumenta sustancialmente la sostenibilidad de estos protocolos. El empleo de fuentes de energía renovables como la luz solar o la electricidad han sido claves para conseguir los objetivos planteados. En todos los casos se abordó la síntesis de compuestos con relevancia farmacéutica, utilizando condiciones de reacción más suaves que las utilizadas convencionalmente, donde es común el empleo de altas temperaturas, y de metales tóxicos y caros. Los avances fundamentales alcanzados en esta tesis se describen en los siguientes capítulos: Capítulo I: Se describe una metodología para un acoplamiento deshidrogenante cruzado (CDC) selectivo C(sp²)-H/C(sp²)-H entre dos familias de relevancia farmacéutica: las quinoxalina-2-onas y las 4-hidroxicumarinas. Este protocolo podría representar una metodología importante para futuras aplicaciones en la síntesis de moléculas biológicamente activas que incorporen ambas familias. El fotocatalizador de Fukuzumi permite aprovechar la energía de la luz visible para promover la reacción deseada, empleando oxígeno aeróbico como único oxidante terminal. Tras la optimización de las condiciones de reacción, se exploró sistemáticamente el alcance de la reacción, incluyendo un amplio rango de moléculas híbridas bioactivas que pueden ser fácilmente modificadas. Esta prometedora metodología se escaló con éxito utilizando luz solar. El análisis cualitativo y semi-cuantitativo (Ecoscale) de los resultados obtenidos a escala de gramos indica que esta metodología representa un avance significativo en términos de sostenibilidad en comparación con las condiciones clásicas de CDC (exceso de TBHP a 70 °C). El mecanismo de la reacción se estudió empleando diferentes inhibidores radicalarios, voltametría cíclica, quenching de fluorescencia del fotocatalizador, y otros experimentos. Capítulo II: Se revisita la reacción de Minisci fotoinducida, usando alcanos como precursores radicalarios y azaarenos. El método descrito en este capítulo permite la reacción deseada utilizando luz visible y evitando el uso de un oxidante de sacrificio y de disolventes clorados que podrían generar radicales. En particular, el ácido trifluoroacético facilitó la catálisis dual de una acridina y N-óxido de piridina para promover el acoplamiento cruzado deshidrogenante de azaarenos con diferentes precursores radicalarios con enlaces C(sp3)-H no activados. El protocolo resultó compatible con una gran variedad de sustratos y se escaló con éxito utilizando química en flujo, permitiendo la síntesis de intermediarios farmacéuticos. Tras varios experimentos, se propuso un mecanismo que respalda un ciclo catalítico dual. 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El método descrito en este capítulo permite la reacción deseada utilizando luz visible y evitando el uso de un oxidante de sacrificio y de disolventes clorados que podrían generar radicales. En particular, el ácido trifluoroacético facilitó la catálisis dual de una acridina y N-óxido de piridina para promover el acoplamiento cruzado deshidrogenante de azaarenos con diferentes precursores radicalarios con enlaces C(sp3)-H no activados. El protocolo resultó compatible con una gran variedad de sustratos y se escaló con éxito utilizando química en flujo, permitiendo la síntesis de intermediarios farmacéuticos. Tras varios experimentos, se propuso un mecanismo que respalda un ciclo catalítico dual. La extrusión de hidrógeno molecular como único residuo, en ausencia de oxidantes terminales, representa un avance importante en la sostenibilidad de procesos donde aumenta la complejidad molecular. Capítulo III: Se revisita nuevamente la reacción de Minisci, pero esta vez con activación electroquímica. Lo novedoso en este caso es la funcionalización del electrodo de carbón vítreo reticulado utilizando una disolución tampón de fosfato y voltametrías cíclicas. Una vez funcionalizada la superficie del electrodo, este se empleó para acometer electroquímicamente la reacción deseada, evitando el uso de electrocatalizadores en disolución. Además, este electrodo de carbón vítreo activado también permitió llevar a cabo la reacción de Ritter, por amidación de alcanos con acetonitrilo. 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