Effects of environmental factors and neuroprotective compounds on oxidative stress and inflammation in retinal neurodegenerative diseases
La retina es un tejido fotosensible que se localiza tapizando la pared posterior del globo ocular. Está formada por múltiples capas de células bien organizadas y cuya correcta sincronización permite el correcto procesamiento de la información visual. Cuando alguno de los componentes de este complejo sistema falla, se desencadena un proceso degenerativo en la retina. La pérdida de visión es uno de los problemas de salud dominantes en la población, ya que los pacientes pierden notablemente calidad de vida. Así, una de las principales causas de pérdida de visión es la degeneración de los fotorreceptores (principales células fotosensibles de la retina) asociada a enfermedades neurodegenerativas hereditarias. La retinosis pigmentaria (RP) se considera una de las enfermedades hereditarias de la retina más comunes, y que conduce finalmente a la ceguera. Actualmente, las enfermedades neurodegenerativas de la retina se consideran incurables y su proceso degenerativo, una vez iniciado, es difícil de frenar. De esta manera, las estrategias terapéuticas actuales se centran en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos neuroprotectores. Por otro lado, también es de gran importancia conocer cuáles son los posibles factores externos que pueden influir en el progreso de la enfermedad. El primer objetivo de esta tesis doctoral fue estudiar el efecto de la deleción del receptor tipo Toll 4 (TLR4) en la estructura y función de la retina de ratón. TLR4 juega un papel importante en la embriogénesis, la diferenciación celular, el desarrollo de las neuronas y su conectividad. De esta manera, en la retina de ratón adulto se observó que la deleción genética de este receptor altera ligeramente la función de la retina e induce una disminución de la mensidad de la microglía. Así, el TLR4 podría estar involucrado en el establecimiento de la correcta estructura retiniana y su regulación podría modular el proceso degenerativo de enfermedades neurodegenerativas de la retina. Otros dos objetivos de esta tesis doctoral fueron evaluar el efecto neuroprotector de dos compuestos (el compuesto ITH12674 y el fármaco sitagliptina) en el proceso degenerativo de la retina del ratón rd10, modelo de RP. Por un lado, el compuesto ITH12674 tiene propiedades antinflamatorias y antioxidantes. Este compuesto fue capaz de mejorar la respuesta funcional y la morfología de las células de la retina en comparación con los ratones control. El tratamiento con ITH12674 en ratones rd10 redujo el estado inflamatorio de la retina y aumentó la liberación de moléculas involucradas en la autofagia. Este estudio proporciona una prueba de concepto útil para seguir desarrollando y optimizando derivados de este compuesto con el fin de aplicarlo en un futuro en el tratamiento de la RP. Por otro lado, el fármaco sitagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV y tiene propiedades hipoglucemiantes y antinflamatorias. Este fármaco mostró una capacidad para preservar la función, así como, la morfología y conectividad de las células de la retina y disminuyó el estado inflamatorio de la retina. Además, este fármaco no actúa únicamente a través de mecanismos sistémicos, sino que también tiene efectos locales en el tejido. Por tanto, el uso de sitagliptina podría ser útil en el tratamiento de la RP. Por último, otros dos objetivos de esta tesis doctoral fueron analizar los efectos de dos factores ambientales, como son la iluminación ambiental y la ingesta de una dieta rica en grasa, sobre la degeneración de la retina en ratones rd10. Por un lado, se eligieron tres intensidades de iluminación correspondientes a los tres tipos de visión (escotópica, mesópica y fotópica). Los resultados de este estudio mostraron que la intensidad de iluminación ambiental es un factor importante capaz de exacerbar la degeneración retiniana induciendo una pérdida de función en la retina, así como una remodelación de las distintas capas de la retina. Este estudio pone de manifiesto que la protección de la retina contra el daño inducido por luz podría ser una buena estrategia para ralentizar la progresión de la enfermedad. Por otro lado, el consumo de dietas ricas en grasa induce neuroinflamación, provoca una desregulación de la homeostasis de la glucosa y aumenta el estrés oxidativo, exacerbando la degeneración de la retina en los ratones rd10. Así, los resultados de este estudio pueden ser extrapolados a otras enfermedades con características comunes. Además, sería recomendable para pacientes con enfermedades neurodegenerativas de retina moderar su consumo de dietas ricas en grasa. En resumen, los distintos estudios ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas de la retina, así como, la necesidad de estudiar los factores ambientales que podrían afectar al ritmo del proceso degenerativo asociado a estas enfermedades.
Neuroprotección, Degeneración, Retina, Retinosis pigmentaria, Fotorreceptores
Networked Digital Library of Theses and Dissertations