Metabolitos secundarios de plantas de las sierras australes bonaerenses y derivados semisintéticos con actividad biológica

En este trabajo de tesis se seleccionaron tres especies entre nueve recolectadas en las Sierras Australes Bonaerenses, cuyos extractos mostraron inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE): Senecio ventanensis, Grindelia argentina y Grindelia ventanensis. No se hallaron antecedentes fitoquímicos o de actividades biológicas en literatura de estas asteráceas endémicas. Mediante el fraccionamiento bioguiado de los extractos activos se buscó aislar los metabolitos secundarios responsables de la actividad inhibitoria de ACE. Los alcaloides pirrolizidínicos N-óxido de usaramina (1), N-óxido de retrorsina (2) y N-óxido de integerrimina (3) fueron aislados a partir del extracto etanólico de S. ventanensis y un par de diastereoisómeros del 3,6-epidioxi-1,10-bisaboladieno (4 y 5) a partir de su sub-extracto diclorometánico. Por otra parte, distintos ácidos clorogénicos fueron detectados en fracciones activas del sub-extracto butanólico de G. argentina: ácido 5-Ocafeoilquínico (6), ácido 5-O-p-cumaroilquínico (7), ácido 5-O-p-feruloilquínico (8) y ácido-3,5- dicafeoil-epi-quínico (9). Por último, el fraccionamiento bioguiado del extracto etanólico de G. ventanensis, el más activo, condujo al aislamiento de un diterpenoide labdano de la serie normal identificado como ácido 17-hidroxicatívico (10). Considerando la actividad anticolinesterasa de 10 y su extracción sencilla y en buen rendimiento, se prepararó una serie de veinte derivados nuevos del ácido catívico (16-19) a través de transformaciones sobre el grupo carboxilo (C15) de 10, introduciendo un espaciador de 2 a 6 carbonos y una amina terciaria. La mayoría de los derivados fueron más activos que el compuesto natural 10. El derivado con un anillo de pirrolidina unido al diterpenoide por un espaciador de cuatro carbonos (16c) fue el inhibidor más potente tanto de ACE como de butirilcolinesterasa; asimismo mostró inhibición significativa de ACE en células de neuroblastoma humanas SH-SY5Y, sin efecto citotóxico. El estudio cinético enzimático y el modelado molecular revelaron que 16c se une tanto al sitio activo catalítico como al sitio aniónico periférico de ACE. Por otro lado, los derivados 11-14 se obtuvieron mediante transformaciones químicas sencillas de 10, pero su actividad inhibitoria de ACE no fue mejorada por las derivatizaciones realizadas. La inhibición de la producción de óxido nítrico (NO) observada para el extracto etanólico de G. argentina llevó a su fraccionamiento bioguiado, permitiendo el aislamiento de tres saponinas tipo oleanano nuevas, grindeliósidos A-C (20-22), y una flavona conocida, hispidulina (23). Los metabolitos fueron evaluados por su actividad inhibitoria de la producción de NO inducida por LPSIFN- g en macrófagos RAW264.7 y por su actividad citotóxica contra la línea celular de leucemia humana CCRF-CEM y de fibroblastos de pulmón MRC-5. Hispidulina redujo marcadamente la producción de NO inducida por LPS-IFN-g, mientras que grindeliósidos A-C mostraron citotoxicidad, siendo grindeliósido C el más activo contra ambas líneas celulares.

Author dc:creator

• Alza, Natalia Paola

Advisor dc:contributor.advisor

• Murray, Ana Paula

• Química
• Metabolitos secundarios
• Grindelia argentina
• Grindelia ventanensis
• Senecio ventanensis
• Sierra de la Ventana (Argentina)

Statement dc:rights

• Liberar contenido de archivos para acceso público.

Language dc:language.iso

spa

Dc Identifier Other

2014-1320

OAI identifier oai:identifier

oai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/496