Universität Tübingen
Parvovirus B19-assoziierte inflammatorische Kardiomyopathie: Dysregulation der inflammatorischen Signaltransduktion durch parvovirale Proteine
Abstract
Das humanpathogene Parvovirus B19 (B19V) wurde vor Kurzem als neu identifizierter Erreger entzündlicher Herzmuskelerkrankungen beschrieben. Die Infektion myokardialer Endothelzellen mit B19V kann mit einer endothelialen Dysfunktion und sekundärer Schädigung der Myozyten einhergehen, die zur inflammatorischen Kardiomyopathie (iCMP) führen kann. Das virale Effektorprotein NS1 des Parvovirus B19 ist essentiell für die Initiierung der viralen Replikation durch seine Helikase, Nickase- und ATPase-Aktivität. Die Überexpression von B19V-NS1 wirkt zytotoxisch und kann Apoptose induzieren. Molekulare Mechanismen, die zu einer Inflammation und der Entstehung einer B19V-iCMP führen können, sind bislang wenig verstanden. In der vorliegenden Arbeit wurde dementsprechend die inflammatorische Signaltransduktion, insbesondere der MAPK- und eNOS-Signalweg detailliert untersucht. Die durchgeführten Analysen haben gezeigt, dass B19V und B19V-NS1 in permissiven Megakaryozyten (UT-7/EPO) und semipermissiven Endothelzellen (hMEC-1) eine signifikante Dysregulation des MAPK-Signalwegs verursachen und insbesondere zu einer Aktivierung von p44/42-ERK und p38-MAPK führen kann. Durch Genexpres-sionsstudien konnte zudem eine Modulation von MAPK-assoziierten Genen beobachtet werden. Initiale Untersuchungen zum Einfluss von B19V-NS1 auf die Regulation des eNOS-Signalwegs zeigten eine starke Dysregulation von Zielgenen der eNOS-Signalgebung. Einen Effekt auf die Expression von eNOS konnte jedoch nicht gezeigt werden. Von Interesse war, auf welche Weise B19V-NS1 direkt oder indirekt in intrazelluläre Signalkaskaden eingreift. In Interaktionsstudien wurden elf direkte Bindungspartner von B19V-NS1 identifiziert, die mit pathophysiologischen und viralen Prozessen in Verbindung gebracht werden konnten. Die genetische Varianz von Parvoviren ist groß. Zudem haben Genmutationen Einfluss auf virale Prozesse und die klinische Manifestation einer Virusinfektion. Daher wurden patienten-spezifische B19V-Isolate auf Mutation in funktionellen Domänen von B19V-NS1 untersucht. Eine beschriebene Mutation (K334E), durch die B19V-NS1 seine zytotoxischen Eigenschaften verliert, konnte mit dem Fallbeispiel eines milden Krankheitsverlaufs assoziiert werden. Bei Untersuchungen zur Divergenz des B19V-Genoms fiel eine gesteigerte Variabilität des Genotyps 2 auf. Folgende Analysen der hypervariablen B19V-Region NS1-VP1u des Genotyps 2 resultierten in der Differenzierung von zwei genetischen Varianten 2a und 2b. Die Ergebnisse aus den Arbeiten zur vorliegenden Doktorarbeit belegen eine Dysregulation der MAPK-Signaltransduktion und der eNOS-Signalkaskaden durch B19V, wodurch pro-apoptotische und proinflammatorische Prozesse in Gang gesetzt werden, die die Entwicklung der B19V-assoziierten inflammatorischen Kardiomyopathie mit endothelialer Dysfunktion erklären helfen und künftig für innovative diagnostische und therapeutische Optionen einer B19V-iCMP eingesetzt werden können.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Utta, Friederike Nora
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/49889