Universität Tübingen
Zearalenon-Analoga als Hsp90-Inhibitoren sowie Studien zur Synthese von Leiodermatolid
Abstract
Die Dissertation setzt sich aus zwei Kapiteln zusammen. Das erste Kapitel umfasst die Synthese von Propionat-Analoga des Naturstoffes Zearalenon, sowie die Untersuchung des Einflusses auf das Hsp90-Protein, welches ein interessantes Target in der Krebsforschung darstellt. Die Synthese basiert auf dem Prinzip des Propionat-Scannings, welches aus der biosynthetischen Betrachtung der Polyketid-Synthese den Austausch eines Acetyl-CoA- gegen einen Propionyl-CoA-Baustein bedeutet. Zusätzlich zum Stereozentrum, das bereits im Naturstoff enthalten ist, ergeben sich insgesamt vier mögliche Isomere durch die synthetisch zusätzlich eingeführte Methylgruppe, die in allylischer Position vorgesehen war. Die Verwendung verschiedener Makrolactonisierungs-Methoden, wie Mitsunobu- und Trost-Kita-Lactonisierung, sowie die Darstellung zweier enantiomerer Serien zu Beginn der Synthese gewährleistet die Darstellung alle vier Diastereomere. Als weitere Schlüsselschritte stellen eine Julia-Kocienski-Olefinierung und einer Carreira-Reaktion dar. Im Anschluss wurde die Affinität zum Hsp90, sowie die Zytotoxizität der unterschiedlichen Analoga im Vergleich zu bekannten potenten Hsp90-Inhibitoren, wie Radicicol und Geldanamycin, sowie dem Naturstoff Zearalenon getestet. Das zweite Kapitel befasst sich mit Studien zur Synthese des im Jahre 2008 isolierten Naturstoffes Leiodermatolid, sowie dessen interessanten strukturellen, wie auch biologischen Eigenschaften. Dieser aus einem Meeresschwamm gewonnene antimitotische Wirkstoff zeigt eine Zytotoxizität im nanomolaren Bereich gegenüber menschlichen Tumorzellen auf und wirkt dabei nur geringfügig toxisch gegenüber gesunden Zellen. Die Synthese der Einzelfragmente bis hin zur erfolgreichen Darstellung der Grundstruktur konnte durchgeführt werden, ebenso wie die Darstellung der Seitenkette. Da die korrekte Struktur des Naturstoffes aufgrund der fehlenden vollständigen Totalsynthese noch immer nicht vollständig aufgeklärt ist, basieren die Studien in dieser Arbeit aller Voraussicht nach auf falschen Stereoinformationen, kann aber aufgrund der universell gewählten Reaktionsschritte einfach auf andere isomere Formen des Makrozyklus angepasst werden. Schlüsselschritte der Synthese sind eine Julia-Kocienski-Olefinierung zur Einführung der Seitenkette, sowie eine Yamaguchi-Lactonisierung zur Etablierung des Makrolactons. Die entsprechende seco-Säure wurde über eine Z-selektive Stille Kupplung erhalten. Des Weiteren beinhaltet die Synthese eine Suzuki-Kupplung, eine Marshall-Tamaru-Reaktion, eine Evans-Aldol-Reaktion, sowie eine Carbometallierung als Schlüsselschritte.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Rink, Christian
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/49577