Universität Tübingen
Modulation immunologischer Funktionen Dendritischer Zellen durch Yersinia enterocolitica in vivo
Abstract
Dendritische Zellen (DCs) sind als „professionelle“ antigenpräsentierende Zellen vor allem effizient in der Lage, Antigene aufzunehmen, zu prozessieren und auf ihrer Zellöberfläche zu präsentieren. Die Expression von MHC-Peptid-Komplex und kostimulatorische Moleküle befähigen DCs zur Induktion einer Antigenspezifischen T-Zell-Antwort. Aufgrund dieser Eigenschaften sind DCs ein adäquates Ziel bakterieller Immunevasionsstrategien, um einer antibakterielle Immunantwort entgegenzuwirken. Das darmpathogene Bakterium Yersinia enterocolitica (Ye) hat immunmodulatorische Mechanismen mit Hilfe seiner Pathogenitätsfaktoren entwickelt, um dem Angriff durch das Immunsystem zu entgehen, um eine Infektion im Wirt zu etablieren. In der vorliegenden Dissertation wurde das Ye-Mausmodell verwendet, um die Interaktion von DCs mit Bakterien zu untersuchen. Zu Beginn der Arbeit war bekannt, dass Ye die T-Zellantwort durch DCs in vitro vollständig hemmt. Dies erklärte sich daraus, dass Ye die Antigenaufnahme, Maturation und die Zytokinproduktion der DCs in vitro blockiert. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Ye Nekrose und Apoptose in Knochenmark-DCs induziert. Darauf basierend wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht: (1) ob und welche Funktionen der DC-Subpopulationen durch Ye in vivo gehemmt werden (2) ob Ye Zelltod von DC-Subpopulationen induziert und ob die Entwicklung bzw. Rekrutierung neuer cDCs beeinträchtigt wird und (3) ob der Pathogenitätsfaktor YopP von Ye den hemmenden Effekt auf die Funktionen der DCs in vitro ebenfalls im Mausmodell bestätigt. (1) Es konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ye die T-Zellaktivierung durch DCs, vor allem durch die CD8alpha+DCs, hemmt. Die Gründe für die reduzierte T-Zellproliferation zeigte sich in der Abnahme der Antigenaufnahme und Antigenprozessierung der CD8alpha+DCs im Verlauf der Infektion. Desweitern führt die Infektion mit Ye zu einem extremen Verlust an CD4+DCs und CD8alpha+DCs in der Milz, abhängig vom TLR4- und TRIF-Signaltransduktionsweg. (2) Die Erklärung für die ausgeprägte Abnahme der CD4+DCs und CD8alpha+DCs in der Milz im Verlauf der Infektion konnte durch eine leicht erhöhte Zelltodrate mit gleichzeitig erhöhtem Turnover der DCs gezeigt werden. Zusätzlich beeinträchtigt Ye die Homeostase der spezifischen DC-Subpopulationen. Dieser extreme DC-Verlust und die beeinträchtigte DC-Funktion führt letztendlich zur Abnahme der T-Zell-Aktivierung in vivo. (3) In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Pathogenitätsfaktor YopP von Ye einen hemmenden Einfluss auf die T-Zellaktivierung in vivo besitzt, jedoch nicht als hauptverantwortlich identifiziert werden kann. Dieser hemmende Einfluss von YopP auf die T-Zell-Aktivierung ist die Folge der Beeinträchtigung der Antigenaufnahme der CD8alpha+DCs. Zusätzlich induziert YopP die Maturation in der fühen Immunantwort, hemmt diese jedoch vor allem bei den CD8alpha+DCs und den DN DCs drei Tage nach Infektion. Die Zytokinproduktion der DC-Subpopulationen wird durch YopP im frühen Verlauf induziert. Durch die hohe TNF-alpha-Ausschüttung und wahrscheinlich durch die Hemmung von NF-kB trägt YopP zum Zelltod von CD4+DCs in der Milz bei, welcher abhängig vom MyD88-Signaltransduktionsweg ist. Somit ist YopP ein wichtiger Pathogenitätsfaktor, der zur bakteriellen Immunevasion der DC-Subpopulationen beiträgt. Die im Rahmen dieser Dissertation erzielten Erkenntnisse über das Verhalten der cDCs innerhalb einer bakteriellen Infektion können einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Immunabwehr leisten und die Entwicklung neuer Therapiestrategien unterstützen.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Linzer, Tanja Rebecca
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/49524