Universität Tübingen
Charakterisierung 14-3-3zeta homologer Gene und deren Bedeutung für die Parkinson’sche Erkrankung
Abstract
Die Parkinson’sche Erkrankung ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und ist auf einen Zelluntergang der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra zurückzuführen. Die Ätiologie des Parkinson-Syndroms ist noch weitgehend ungeklärt, man geht jedoch von einem Zusammenspiel von Umwelt- und genetischen Faktoren aus. Mit der Entdeckung des alpha-Synuklein Gens als Genort für eine autosomal dominante Form der Parkinson’schen Erkrankung wurde der erste wirkliche Beweis für eine familiäre Form der Parkinson’sche Erkrankung erbracht und ein Grundstein für die Suche nach weiteren Kandidatengenen für die Parkinson’sche Erkrankung gelegt. 14-3-3 Proteine spielen eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen. Die Beteiligung an der Parkinson’schen Erkrankung wurde aufgrund der physikalischen und funktionellen Ähnlichkeit zu alpha-Synuklein und der gemeinsamen Rolle bei der Regulation der Dopaminsynthese vermutet. Bei der Untersuchung von zwei neuen 14-3-3 Genen auf Chromosom 10 und Chromosom X mit hoher Homologie zu 14-3-3zeta Isoform wurden zwei Mutationen gefunden. Ein c.95A<G (p.Gln32Arg) Austausch (14-3-3zeta-likeXmut) bei einem sporadischen Parkinson-Patienten und eine Deletion eines Basenpaares (c.98delG, p.Gly33fs) bei einem familiären Parkinson-Patienten mit autosomal dominantem Vererbungsmuster (14-3-3zeta-like10del). Die Mutation im 14-3-3zeta-likeX Protein führte zu einer signifikant erhöhten Anfälligkeit der Zellen gegenüber zellulärem, insbesondere oxidativem, Stress. Da die 14-3-3zeta-like Proteine vorwiegend im Gehirn exprimiert werden und dies das Organ ist welches am sensibelsten auf oxidativen Stress reagiert, dürften diese Stress-Anfälligkeit von großer Bedeutung sein. Wesentlich eindrücklichere Ergebnisse lieferte jedoch die Analyse der 14-3-3zeta-like10 Proteine. Der Funktionsverlust des 14-3-3zeta-like10del-Proteins lässt wenig Zweifel an der pathologischen Wirkung des Proteins. Es konnte gezeigt werden, dass die 14-3-3zeta-like Wildtyp-Proteine eine Chaperon-Funktion besitzen und dass diese Chaperon-Funktion nicht mehr beim mutierten 14-3-3zeta-like10del-Protein vorhanden war. Die Zellen die das mutierte Protein exprimierten zeigten eine deutlich erhöhte Anfälligkeit gegenüber zellulärem Stress. Somit weist der bisherige Stand der 14-3-3zeta-like-Forschung darauf hin, dass die Parkinson’sche Erkrankung bei Trägern der 14-3-3zeta-like10-Mutation durch ein Triplett an Faktoren hervorgerufen wird: Eine fehlenden Chaperon-Funktion, die die Anhäufung von überschüssigem und fehlgefaltetem Protein in der Zelle zur Folge hat, eine Verringerung der Dopamin-Produktion durch die fehlende Interaktion mit der phosphorylierten Tyrosin-Hydroxylase und eine mangelnde Kompensation von oxidativem Stress, die zu schweren Schäden der, gegenüber oxidativem Stress besonders sensiblen, Neuronen führt, bilden pathologische Prozesse, die eine Parkinson’sche Erkrankung hervorrufen können. Somit konnte die funktionelle Relevanz der Mutation eindeutig bewiesen werden und lässt sich gut mit dem autosomal dominanten Vererbungsmuster der Familienanamnese vereinbaren.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Mosbacher, Simone
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/49036