Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilität kationischer Polymethacrylatüberzüge

Das Polymethacrylat Eudragit RS wird seit fast 40 Jahren zur Herstellung retardierender Filmüberzüge auf Tabletten, Pellets und Kristallen verwendet. Aufgrund seiner kationischen quartären Ammoniumgruppen (QAG) interagiert das Polymer mit einfachen Anionen und mit anionischen Arzneistoffmolekülen. Die Wechselwirkungen zwischen den Anionen und den QAG des Polymers beeinflussen die Permeabilität von Eudragit RS-Überzügen, was zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung genutzt werden kann. Der Einfluss einwertiger Anionen (Nitrat, Acetat, Monosuccinat) und zweiwertiger Anionen (Sulfat, Disuccinat) auf die Theophyllinfreisetzung aus Eudragit RS-überzogenen Mikrotabletten wird untersucht. Desweiteren wird die Kinetik der Verarmung isolierter Eudragit RS-Filme an Weichmacher (Triethylcitrat, TEC) und Netzmittel (Tween 80) in Abhängigkeit der Anionen im Medium bestimmt. Anionen steuern die Permeabilität durch ihre Affinität zu den QAG des Polymers, welche durch die Coulombkraft Fc gegeben ist. Unabhängig von der Zusammensetzung des Filmüberzuges ergibt sich für die Freisetzung des Theophyllins folgende Reihenfolge in der die Anionen die Freisetzung fördern: Nitrat < Sulfat < Disuccinat < Bernsteinsäure (Monosuccinat) < Acetat. Stark hydratisierte einwertige Anionen wie Acetat und Monosuccinat erhöhen die Permeabilität der Überzüge, da sie nur schwach an die QAG gebunden sind und deshalb leicht von anderen Anionen verdrängt werden können. Auf diese Weise entsteht eine Oszillationsbewegung der Anionen um die QAG, in deren Folge Wasser und darin gelöste Stoffe durch das Polymer transportiert werden. Kleine, annähernd unhydratisierte Anionen wie Nitrat, sowie mehrwertige Anionen wie Sulfat oder Disuccinat, weisen stärkere Interaktionen mit den QAG des Polymers auf. Aufgrund ihrer festen Bindung an die QAG wird der anioneninduzierte Wasserflux durch die Membran gehemmt, so dass die Permeabilität sinkt. Die Ionenaustauschkinetiken an Eudragit RS-überzogenen Mikrotabletten und die Verarmung isolierter Filme an TEC und Tween 80 bestätigen diesen Mechanismus. Die Chloridaustauschkinetiken sind einander, unabhängig von der Anionenspezies im Medium, sehr ähnlich, so dass die absolut ausgetauschte Chloridmenge nicht die Ursache für den unterschiedlichen Einfluss der Anionen auf die Freisetzung sein kann. Auch der Wassergehalt der Eudragit RS-Filme nach Quellung in den Freisetzungsmedien korreliert nicht mit der permeabilitätsfördernden bzw. -hemmenden Wirkung der Anionen. Ein vermehrter Medientransport durch die isolierten Eudragit RS-Filme wirkt sich auf die Auswaschgeschwindigkeit der den Membranen zugesetzten Hilfsstoffe Triethylcitrat (TEC) und Tween 80 aus. Die beiden Komponenten weisen einen annähernd identischen Einfluss auf die Glasübergangstemperatur Tg der Polymerfilme auf und werden deshalb als Weichmacherkomplex (WK) zusammengefasst. In acetathaltiger Lösung erfolgt die schnellste Verarmung der Filme an WK, während in nitrat- und sulfathaltiger Lösung der Gehalt der Filme an WK wesentlich langsamer abnimmt. Mit dem anionenabhängigen Zetapotential 1:100 verdünnter Eudragit RS 30D-Dispersionen kann ein Surrogatparameter für die Affinität der Anionen zu den QAG des Polymers gemessen werden. Das Zetapotential der Dispersionen wird durch die Interaktion der Anionen mit den QAG erniedrigt. Es sinkt mit steigender Affinität der Anionen zu den QAG des Polymers in der Reihenfolge: Wasser > Acetat > Nitrat > Sulfat ab. Diese Reihenfolge der Anionen ist identisch mit der Reihenfolge des permeabilitätsfördernden Effektes der Anionen. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse werden Eudragit RS-Membranen hergestellt, die vor dem Filmbildungsprozess einem Anionenaustausch unterzogen wurden. Die Anionen hemmen die Freisetzung umso stärker, je größer ihre Affinität zu den QAG ist. Desweiteren wird der Einfluss der Nitratkonzentration in der Membran und des Polymerauftrages mittels eines 22 Central Composite Designs quantifiziert. Die Ergebnisse der Versuche an isolierten Membranen werden auf Theophyllinpellets mit einer acetathaltigen Schicht und einem darüber aufgetragenen anionenmodifizierten Eudragit RS-Überzug übertragen. Diese weisen ein pulsatiles Freisetzungsverhalten auf. Die lag time der Theophyllinfreisetzung aus den Pellets kann mittels der Schichtdicke des Eudragit RS-Überzuges und durch die Anionenspezies in der Polymermembran gesteuert werden. Sie steigt sowohl mit zunehmender Schichtdicke an, als auch mit zunehmender Affinität der Anionen zu den QAG des Polymers (tlag: Chlorid < Nitrat < Sulfat).

Author

• Grützmann, Ronny

Identifier

hdl:10900/48824

OAI record oai:identifier

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