Universität Tübingen
Lipopeptide als TLR Antagonisten - Synthese und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Lanthionin-basierten Lipopeptiden
Abstract
Die Lipoproteine der Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien sowie von Mycoplasma sind als TLR-2 Agonisten in der Lage, Zellen des angeborenen Immunsystems zu stimulieren. Diesen Lipoproteinen, wie auch den auf gleiche Weise aktiven synthetischen Lipopeptiden gemein ist die N-terminale, zwei- oder dreifach mit Fettsäuren acylierte ungewöhnliche Aminosäure S-(2,3-Dihydroxypropyl)-cystein (Dhc). Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Lanthionin und Dhc wurden Lanthionin-Lipopeptide als viel versprechendes Target bei der Suche nach neuen TLR-2 Agonisten und Antagonisten ausgewählt. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung einer stereoselektiven Synthese von orthogonal geschütztem Lanthionin beschrieben. Ebenfalls dargestellt ist die Charakterisierung des Lanthionins, sowie die Synthese zweier aus dem Lanthionin abgeleiteten Lipopeptid-Bausteine, des Fmoc2Lan(Hda)-OH und des Pam2Lan(Hda)-OH. Im zweiten Teil wird die Etablierung von Festphasensyntheseprotokollen beschrieben, welche die Synthese unterschiedlicher Lanthionin-basierter Lipopeptide für Struktur-Wirkungs-Beziehungen ermöglicht. Dabei sollten sowohl die Fettsäure-Reste, der Fettamin-Rest, die Oxidationsstufe des Schwefels und die Stereokonfiguration der beiden Lanthionine alpha-Kohlenstoffatome einfach zu variieren sein. Nachdem erste Screeningergebnisse die Lanthionin-basierten Lipopeptide als TLR-2 antagonistisch wirkende Verbindungen auswiesen, wurde in Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Einfluss der beiden Stereozentren des Lanthionins, der Oxidationsstufe des Schwefels sowie der Kettenlänge der Fettsäuren und des Fettamins auf die TLR-2 antagonistische Aktivität der Lipopeptide untersucht. Im Rahmen dieser Studien konnte das Myr2Lan(Hda)-SK4-NH2 als antagonistisch wirksamstes Lanthionin enthaltendes Lipopeptid identifiziert werden.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Seyberth, Tobias
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/48722