Universität Tübingen
Pyridinyl-pyrimidine und -imidazole - Neue Hemmstoffe der Zytokinfreisetzung
Abstract
Die vorliegende Arbeit hatte die Darstellung neuer, niedermolekularer Hemmstoffe der Zytokinfreisetzung aus humanen, mononukleären Zellen zum Ziel. Derartige Verbindungen werden als vielversprechende Arzneistoffkandidaten zur Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen angesehen. Als Modellsubstanz diente das als Hemmstoff der p38 MAP Kinase bekannte Pyridin-4-yl-imidazol ML 3163. Ausgehend von geeigneten Pyridinylethanonen wurden 12 Pyridinylpyrimidine und 65 Pyridinylimidazole hergestellt. Die Synthese der Pyridinylpyrimidine erfolgte über Kondensation der entsprechenden Aminovinylketone mit Thioharnstoff und nachfolgende Alkylierung am exozyklischen Schwefelatom. Die Darstellung der Pyridinylimidazole gelang ausgehend von den entsprechenden 2-Aminoketonen, welche aus den Pyridinylethanonen entweder über eine Neber-Umlagerung oder über eine Nitrosierungs-/Reduktions-Strategie zugänglich waren. Die Ringschlussreaktion der 2-Aminoketone mit Kaliumrhodanid führte zu den entsprechenden Imidazol-2-thionen; nachfolgende Alkylierung am exozyklischen Schwefelatom erbrachte die Zielverbindungen. Die Synthese solcher Pyridin-4-yl-imidazole, welche in Position 2 des Pyridin-Rings einen Substituenten tragen, wurde durch nukleophile Substitution geeigneter 2-Halogenopyridine mit verschiedenen Aminen erreicht. Die biologische Charakterisierung der Zielverbindungen umfasste die Testung auf Hemmung der p38 MAP Kinase sowie auf Hemmung der Zytokinfreisetzung aus humanen Monozyten und in humanem Vollblut. Während sich die Pyridinylpyrimidine als nur mäßig aktiv erwiesen, übertrafen die potentesten der dargestellten Pyridin-4-yl-imidazole die Leitverbindung ML 3163 in allen Testmodellen um bis zu eine Zehnerpotenz an Aktivität. Basierend auf diesen Daten wurde ein Struktur-Wirkungs-Modell für die untersuchten Substanzen vorgeschlagen.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Wagner, Gerd
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/48429