Entwicklung eines Modells des Paracetamol-induzierten akuten Leberversagens und Vergleich von Leberersatzverfahren am Schwein

Paracetamol (PCM) ist ein weit verbreitetes Antipyretikum und Analgetikum, von dem seit Jahren bekannt ist, dass es bei Überdosierung lebertoxisch wirkt und zu einem ALV, schlimmstenfalls bis zum Tode führen kann. Trotz großer Bemühungen war es bislang nicht möglich, die genauen Zusammenhänge der Toxizität zu klären, was eine zuverlässige Prognose des Krankheitsverlaufs bei einer Überdosierung erschwert. Nicht unbeteiligt hieran ist der Mangel an suffizienten Großtiermodellen, die es sowohl erlauben, Krankheitsbild und Behandlung mit der klinischen Situation zu vergleichen, als auch genauere Einblicke in die Initiation der Toxizität zu gewähren. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit der Versuch unternommen, ein aussagekräftiges Tiermodell hinsichtlich des PCM- induzierten akuten Leberversagens (ALV) zu entwickeln, um daran artifizielle Leberersatzverfahren (LEV) klinisch auf ihre Relevanz hin untersuchen zu können. Zur Etablierung eines Tiermodells wurde bei 28 Schweinen mit der Gabe eines initialen Bolus und anschließender stündlicher Erhaltungsdosis von PCM unter maximaler intensivmedizinischer Überwachung ein ALV induziert. Nach Eintritt des LV wurden an den blockrandomisierten Studientieren ihrer Gruppenzugehörigkeit entsprechend die unterschiedlichen Dialyseverfahren geprüft. Zu jeder Zeit wurden Vital- und Blutparameter aufgezeichnet bzw. bestimmt und regelmäßig Keilbiopsien der Leber entnommen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, ein suffizientes Großtiermodell eines PCM-induzierten ALV am Schwein zu etablieren, welches für die Leberschädigung und die Dauer des LV reproduzierbare Ergebnisse gezeigt hat. Die in dieser Studie getesteten LEV zeigten jedoch nur geringen therapeutischen Erfolg. Während verglichen zur Kontrollgruppe die MARS- Variante A- Tiere eine wesentlich kürzere Überlebensdauer aufwiesen, wurde für die MARS- Variante B- Therapie zwar kein negativer Beitrag zum Allgemeinzustand der Tiere festgestellt, aufgrund mangelnder positiver Entwicklungen ist jedoch der Nutzen und somit der Einsatz dieser Therapieverfahren kritisch zu hinterfragen. Eine Sonderstellung nimmt hierbei die MARS- Variante C- Therapie ein, da sie zwar einen erheblichen Überlebensvorteil für die Tiere aufwies, dieser jedoch aufgrund der Kombination mit N- Acetyl- Cystein (NAC) nicht eindeutig dem Dialyseverfahren zuzuschreiben ist. Es ist daher empfehlenswert, diese Therapie nochmals gesondert auf ihren Beitrag zum Gesundheitszustand hin zu untersuchen. Die Analyse der Leberbiopsien hinsichtlich der Glutathion (GLU) - Konzentration ergab für diese in erster Linie eine drastische Depletion nach Intoxikation. Einzig die MARS- Variante C- Gruppe zeigte ab dem 2. POP einen nennenswerten Wiederanstieg von GLU, der sehr wahrscheinlich auf die Applikation von NAC zurückzuführen war. Dieser Umstand hebt erneut die Sonderstellung der MARS- Variante C- Therapie hervor und bestätigt die Notwendigkeit der getrennten Untersuchung des Dialyse-Systems. Abschließend ist festzustellen, dass dieses Großtiermodell zukünftig nicht nur die Möglichkeit eröffnet, neue Einblicke und ein genaueres Verständnis der PCM- Intoxikation zu gewinnen, sondern es erlaubt zusätzlich eine aussagekräftige Überprüfung innovativer LEV in einer mit der Klinik vergleichbaren Situation. Eine intensivere Erforschung des ALV ermöglicht die Entwicklung verbesserter therapeutischer Ansätze und trägt dazu bei, dem Ziel, dieses Krankheitsbild ohne Transplantation kurativ behandeln zu können, näher zu kommen.

Author

• Rubitschek, Sofia

Identifier

hdl:10900/45947

OAI record oai:identifier

https://publikationen.uni-tuebingen.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=mets&identifier=oai%3Apublikationen.uni-tuebingen.de%3A10900%2F45947