Universität Tübingen
Eine neue Variante im menschlichen KCNA3-Gen wird mit niedriger Insulinsensitivität und eingeschränkter Glukosetoleranz in Verbindung gebracht
Abstract
Der spannungsabhängige Kaliumkanal Kv1.3 (KCNA3) kann in vielen verschiedenen Geweben einschließlich der insulinsensitiven Gewebe Skelettmuskel, Fettgewebe, Leber und Gehirn nachgewiesen werden. Im Tiermodell wiesen die Knockout-Mäuse ein reduziertes Körpergewicht, eine erhöhte Insulinsensitivität, eine gesteigerte Glukosetoleranz und zusätzlich dazu einen „super-smeller-Phänotyp“ mit niedrigerer Wahrnehmungsschwelle und verbesserter Diskriminationsfähigkeit für Gerüche auf. Diese im Tierversuch erhobenen Daten lassen eine bedeutende Rolle des Kv1.3-Kanals in der Glukosehomöostase des Menschen mit wesentlichem Einfluss auf die Insulinsensitivität und Glukosetoleranz vermuten. Im Rahmen der Tübinger Familienstudie für Diabetes mellitus Typ 2 (TÜF) wurde bei 50 Nichtdiabetikern ein etwa 4.5 kb großer Teil des Chromosom 1 sequenziert und auf vorhandene Mutationen im KCNA3-Gen geprüft. Die dabei identifizierten SNPs wurden im Folgenden mittels einer Genotyp-Phänotyp-Assoziationsstudie in einer Kohorte von 552 Probanden bezüglich ihrer funktionellen Relevanz im Glukosemetabolismus untersucht. Die 552 nicht an Diabetes mellitus erkrankten Probanden wurden mithilfe des oralen Glukosetoleranztests, eine Untergruppe von 304 Probanden zusätzlich mit dem hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp in Hinsicht auf Glukosetoleranz und Insulinsensitivität getestet. In der Promotorregion des KCNA3-Gens identifizierten wir fünf SNPs (T-548C, G-697T, A-845G, T-1645C und G-2069A) mit einer Frequenz des seltenen Allels von jeweils 26, 23, 9, 41 und 16%. In Bezug auf anthropometrische Daten und Insulinsekretion ließ keiner der fünf Polymorphismen eine Verbindung erkennen. Die Polymorphismen T-548C (rs2840381), G-697T (rs2821555), A-845G (rs7528937) und G-2069A (rs3762379) zeigten auch bezüglich der Zielparameter Insulinsensitivität und Glukosetoleranz keine signifikanten Unterschiede. Der T-1645C-Polymorphismus (rs2821557) ging mit reduzierter Insulinsensitivität und eingeschränkter Glukosetoleranz einher: Wir fanden das -1645C-Allel assoziiert mit einer erhöhten Plasmaglukose im 2-Stunden-OGTT (p = 0.03), unabhängig von Geschlecht, BMI und Alter (p = 0.002) und einer eingeschränkten Insulinsensitivität (p = 0.01 bei CC vs. TX, nach Anpassung an die Kovariaten Geschlecht, BMI und Alter). Zusätzlich ließen funktionelle Analysen in vitro mithilfe des EMSAs ein verändertes Bindungsverhalten von Transkriptionsfaktoren am synthetisierten Oligonukleotid mit C-Allel erkennen. Eine gain-of-function-Mutation im KCNA3-Gen könnte durch eine erhöhte Aktivität des Kv1.3-Kanals zu oben beschriebenen Veränderungen im Glukosemetabolismus führen. Die genauen Mechanismen sind bislang allerdings unklar. Laut bisheriger Studien scheint die Aktivität des Kv1.3-Kanals sowohl auf den Glukosetransport in insulinsensitive Gewebe als auch auf die Zytokinsynthese und -sekretion und den Geruchssinn Einfluss zu haben. Zusammenfassend legen die Ergebnisse dieser Studie nahe, dass das menschliche KCNA3-Gen ein potenzielles Kandidatengen bei der Suche nach genetischen Ursachen des Typ-2-Diabetes darstellt. Nun ist es daran, die zugrunde liegenden Mechanismen zu klären und das KCNA3-Gen weiter zu erforschen, um die Ursachen des Diabetes mellitus Typ 2 besser verstehen und frühzeitiger eingreifen zu können.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Kienzle, Katharina
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/45713