Mutationsanalyse des PRKCG- SCA14)und FGF14-Genes(SCA27) mittels dHPLC bei Ataxie-Patienten

Autosomal-dominante zerebelläre Ataxien (ADCA) bezeichnen eine heterogene Gruppe von neurologischen Erkrankungen. Punktmutationen im Gen der Protein Kinase C gamma (PRKCG) und des Fibroblastenwachstumsfaktors 14 (FGF14) sind für die Spinozerebelläre Ataxie 14 (SCA14) respektive 27 (SCA27) verantwortlich. Wir untersuchten mittels denaturierender Hochdruckflüssigkeits-chromatographie (dHPLC) Mutationen im PRKCG- sowie FGF14-Gen bei 48 deutschen Indexpatienten, bei denen häufig vorkommende CAG-Repatexpansionen (1, 2, 3, 6, 7, 8, 12 und 17) bereits im Vorfeld ausgeschlossen wurden. Molekulargenetische Untersuchungen des FGF14-Gen ergaben eine Variante im Exon 1a (c.124G>T, p.G42C). Es scheint jedoch, dass die Mutation nicht mit der Erkrankung segregiert, da die Veränderung in vorangegangen Analysen sowohl bei einem gesunden Familienmitglied als auch bei einer Kontrollprobe nachgewiesen werden konnte. Demzufolge entspricht der vorhergesagte Aminosäureaustausch eher einem seltenen Protein-Polymorphismus als einer pathogenen Mutation. Vier bislang nicht beschriebene Mutationen konnten im PRKCG-Gen identifiziert und bei keinem der 528 Kontrollchromosomen nachgewiesen werden. Die Missense-Mutationen befanden sich in Exon 1 (R21K, C49Y), Exon 2 (C66Y) sowie Exon 4 (H116P) und befinden sich mit Ausnahme der Mutation R21K, die in der variablen Region V1 lokalisiert ist, in der hochkonservierten cysteinreichen C1-Region der regulatorischen Domäne der PRKCG. Der Phänotyp der Patienten äußert sich in einer langsam progressiven zerebellären Ataxie mit einem mittleren Alter bei Einsetzen der Erkrankung von 22,3 Jahren (Intervall: 5. – 32. Lebensjahr) mitunter vergesellschaftet mit einer peripheren Polyneuropathie, einer Alkoholunverträglichkeit oder einer Dysarthrie. Die SCA14 repräsentiert lediglich 1,26% (4/318) der deutschen ADCA-Familien. Gegenwärtig liegen 16 von 29 Mutationen im Exon 4 (55,2%) und 24 von 29 Mutationen in der C1-Region der PRKCG (82,8%), sodass bei zu starker Vorselektion auf einzelne Exons viele der Mutationen der PRKCG unentdeckt geblieben wären. Demzufolge ist eine Untersuchung des gesamten offenen Leserahmens der PRKCG bei Patienten mit langsam progressiver ADCA empfehlenswert.

Author

• Rentschler, Alexander

Identifier

hdl:10900/45643

OAI record oai:identifier

https://publikationen.uni-tuebingen.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=mets&identifier=oai%3Apublikationen.uni-tuebingen.de%3A10900%2F45643