Der enterohepatische Kreislauf von T-Lymphozyten für die Entwicklung einer immunvermittelten Cholangitis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Die Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch rezidivierende Entzündung der extra- und intrahepatischen Gallengänge bislang unbekannter Ursache, welche eng mit einer chronischen Kolitis assoziiert ist. Dabei weisen die in der Leber von PSC-Patienten vermehrt vorkommenden T-Zellen einem Darm-Homing Phänotyp auf, was zu der Hypothese führte, dass im Darm aktivierte T-Zellen ursächlich an der Pathogenese der PSC beteiligt sein könnten (Grant et al., 2002). Da die PSC meist erst in einem relativ fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, wurden für die Analyse der initialen Prozesse der Pathogenese transgene Mäuse verwendet, die das Modellantigen Ovalbumin (OVA) spezifisch in den Cholangiozyten exprimieren. Um in diesen Mäusen die Rolle der enterohepatischen Migration für die Induktion einer immunvermittelten Cholangitis näher zu charakterisieren, wurden transgene OVA-spezifische CD8 OT-I T Zellen mittels eines neu entwickelten, Antigen-abhängigen Kolitis-Modells, einer transgenen OVA-Expression in Enterozyten oder eines chronischen Kolitis-Modells im Darm aktiviert sowie eine transiente intestinale Infektion dazu benutzt, das in Enterozyten exprimierte Modellantigen in einen inflammatorischen Kontext zu bringen. Die intra-rektale Applikation von OVA führte zu einer Antigen-abhängigen transienten Kolitis. Die so im Darm aktivierten OVA-spezifischen CD8 OT-I T-Zellen differenzierten zu Effektorzellen und zeigten eine zum Teil Integrin α4 vermittelte präferentielle Migration in die Leber, wo sie eine immunvermittelte Cholangitis induzierten, wenn OVA in Cholangiozyten exprimiert wurde. Auch in Mäusen, die das Modellantigen OVA gleichzeitig in Dünndarm-Enterozyten und Cholangiozyten exprimieren, kam es nach den adoptiven CD8 OT-I T-Zell-Transfer zu einer transienten Cholangitis, welche durch eine vorausgehende intestinale Salmonella-Infektion verstärkt wurde. In Mäusen mit einer chronischen Kolitis kam es wie bei PSC-Patienten zu einer starken Heraufregulation der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 auf den Leber-Endothelien sowie zu einer erhöhten hepatischen Expression von TNF-α, IL-18, CCL25 und CXCL10. Daneben führte die erhöhte Translokation von Zytokinen wie TNF-α, IFN-γ und IL-6 aus dem Darm in das portalvenöse Blut zur Reifung von Dendritischen Zellen in der Leber, was die Induktion einer T-Zell-abhängigen Cholangitis förderte. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die Präsenz einer Kolitis mit der Induktion einer Antigen-abhängigen Cholangitis im Mausmodell verknüpft, was darauf hindeutet, dass die enterohepatische Migration im Darm aktivierter T-Zellen ursächlich an der Pathogenese der PSC beteiligt sein könnte.

Author dc:creator

• Seidel, Daniel

Advisor dc:contributor.advisor

• Schott, Eckart

Licence dc:rights.uri

• http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/

Language dc:language.iso

de, German

Identifier URI

urn:nbn:de:kobv:83-opus4-70508
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-4634

OAI identifier oai:identifier

oai:depositonce.tu-berlin.de:11303/4931