TNF superfamily and AIRE at the crossroads of thymic differentiation and host protection against Candida albicans infection

T-rakkude koordineeritud küpsemine tüümuses on üks kesksetest moodustest, millega hoitakse ära autoimmuunsust. Seal õpetatakse lümfotsüütidele vahet tegema kehaomastel ja võõrastel antigeenidel. Antud protsess on suuresti kontrollitud tüümuse säsi epiteelirakkude (mTEC – medullary thymic epithelial cells) poolt, mis esitavad arenevatele T-rakkudele suurt hulka koespetsiifilisi antigeene, millest paljude ekspressioon on kontrollitud Autoimmuunregulaatori (AIRE) geeni poolt. AIRE puudulikkus põhjustab inimestel APECED-i (Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy), haigust, mida iseloomustavad krooniline kandidoos, autoimmuunrünnakud sisenõrenäärmete vastu ja autoantikehad, mis neutraliseerivad mitmeid põletikulisi tsütokiine. mTEC-id ekspresseerivad AIRE-t ja seega suudavad täismahus koordineerida T-rakkude diferentseerumist ainult teatud küpsusastmes, mistõttu on tarvis uurida nende rakkude talitlust, AIRE ekspressiooni kontrollivaid mehhanisme ja erinevate APECED-i aspektide rolle haiguse sümptomaatika väljakujunemises. Käesolevas väitekirjas on kirjeldatud olulisemaid tüümuse epiteelirakkude küpsemist suunavaid transkriptsioonilisi mehhanisme ning uuritud lähemalt signaalradu, mis kontrollivad AIRE aktivatsiooni. Leiti, et signaaliedastus läbi NF-кB retseptori aktivaatori (RANK - receptor activator of NF-κB) aktiveerib vahetult AIRE ekspressiooni läbi kanoonilise NF-κB raja ning et AIRE mängib olulist rolli mTEC-ide küpsemise suunamises, mille lõpus muunduvad mTEC-id keratiniseerunud Hassall’i kehadeks. Samuti hinnati osade APECED-i patsientides leiduvate autoantikehade võimet esile kutsuda kandidoosi. Leiti, et neutraliseerivad autoantikehad IL-22 vastu võivad potentsiaalselt olla eelsoodumusteguriks Candida infektsioonile. Kokkuvõttes avardab antud väitekiri meie teadmisi võtmemehhanismidest, mis reguleerivad erinevaid protsesse tüümuses ja on keskse tähtsusega immuuntolerantsi väljakujunemiseks.

Author

• Bichele, Rudolf

• thymus
• epithelium
• tumor necrosis factor
• autoantigens
• autoimmune diseases
• gene regulation

Identifier

hdl:10062/62250

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/62250