University of Tartu
Studies on cellular and molecular mechanisms that drive normal and regenerative processes in the liver and pathological processes in Dupuytren’s contracture
Abstract
Maks on imetaja suurim siseorgan, mis omab unikaalset taastumisvõimet, kuid pidev krooniline maksakahjustus põhjustab tema regeneratsioonivõime vähenemist, fibroosse armkoe tekkimist ja maksa funktsioonide kadumist. Sageli on lõppstaadiumis oleva kroonilise maksahaiguse ainsaks ravivõimaluseks maksasiirdamine. Leidmaks maksasiirdamisele alternatiivseid ravimeetodeid, on oluline uurida maksa regeneratsiooni ja haiguslike protsessidega seotud molekulaarseid ja rakulisi mehhanisme. Käesolevas töös uurisime, kuidas maksa aeglaselt jagunevad rakud panustavad koe taastamisse, millised rakuvälise maatriksi muudatused leiavad aset vastusena maksakahjustusele ja kuidas need võiksid mõjutada rakkude käitumist. Samuti uurisime, kas signaalirajad, mis on olulised maksafibroosis, omavad rolli ka teist tüüpi fibrootilises haiguses ja lõpuks viisime läbi suuremahulise kemikaalide skriinimise, leidmaks AKT1-PDPK1 interaktsiooni inhibiitorit, mis vähendaks kasvajate-ja fibroosiseoselise AKT1 aktivatsiooni. Töö tulemusena leidsime, et maksa aeglaselt jagunevad rakud on unipotentsed sapijuharakud, mis aktiveeruvad ainult kroonilise kahjustuse korral. Samuti selgus, et maksa rakuvälise maatriksi muutused sõltuvad kahjustuse tüübist ning erinevad maatriksi komponendid omavad hepatotsüütide ja sapijuharakkude proliferatsioonile erinevat mõju. Uurides fibrootilisi protsesse Dupuytren´i kontraktuuri koes, avastasime, et haige koe erinevad komponendid sünteesivad erinevaid fibroosi ja proliferatsiooni soodustavaid molekule, moodustades haiguse arenguks sobiliku keskonna. Töö viimases osas kirjeldasime AKT1-PDPK1 interaktsiooni inhibiitori, väikesemolekulaarse ühendi NSC156529, identifitseerimise protsessi. NSC156529 vähendas AKT valgu ja tema sihtmärkvalkude aktiivsust ning pidurdas rakkude kasvu in vitro ja tuumori kasvu in vivo. Seega on NSC156529 sobiv alusmolekul uudsete ravimite väljatöötamiseks selliste haiguste nagu kasvajad ning fibroos vastu, mille puhul AKT signaaliraja aktiivsus on kõrgenenud.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
-
- Viil, Janeli
Subjects
dc:subject × 10Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10062/52175
- OAI identifier oai:identifier
- oai:dspace.ut.ee:10062/52175