Chemoenzymatic Methodologies for the Synthesis of axially chiral heterobiaryl Compounds

Los compuestos heterobiarílicos se caracterizan por presentar quiralidad axial, un tipo de quiralidad que históricamente ha recibido menos atención que la quiralidad central. Estas estructuras, especialmente aquellas que contienen enlaces C–N, se encuentran en productos naturales, moléculas con actividad biológica y ligandos relevantes para la síntesis enantioselectiva. Aunque se han desarrollado numerosas metodologías para la síntesis de este tipo de compuestos, pocas de ellas emplean catalizadores biológicos. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral ha sido el desarrollo de nuevas metodologías biocatalíticas para la síntesis asimétrica de compuestos heterobiarílicos con quiralidad axial mediante estrategias de dinamización controlada. Este trabajo explora el uso de enzimas disponibles comercialmente y su combinación con catálisis metálica para generar procesos dinámicos que permiten acceder de forma eficiente a estructuras atropisoméricas enantioméricamente enriquecidas. Los productos obtenidos presentan estructuras con posibles aplicaciones como ligandos, intermedios sintéticos y compuestos de interés en ámbitos relacionados con la biología y la química medicinal. Por una parte, se desarrolla una estrategia biocatalítica de resolución cinética dinámica (DKR) para la síntesis asimétrica de alcoholes atropisoméricos mediante la biorreducción de una serie de heterobiaril aldehídos derivados de quinolina. El proceso se basa en una interacción ácido-base de Lewis entre el grupo carbonilo del aldehído y el átomo de nitrógeno del anillo de quinolina, que promueve la labilización del eje estereogénico durante la reacción. La reducción enzimática mediante cetoreductasas comercialmente disponibles interrumpe esta interacción y conduce a la formación de alcoholes atropisoméricos configuracionalmente estables con elevadas conversiones y excesos enantioméricos. Por otra parte, se describe un enfoque quimioenzimático de resolución cinética dinámica que permite la obtención atroposelectiva de acetatos heterobiarílicos. En este sistema, la racemización del eje estereogénico es promovida por un catalizador metálico mediante un proceso redox reversible que posibilita la interconversión continua de los atropisómeros, mientras que una lipasa cataliza de manera selectiva la acilación de uno de los enantiómeros. Esta cooperación entre catálisis enzimática y metálica impulsa el sistema dinámico hacia la formación de productos altamente enantioenriquecidos y configuracionalmente estables. Además, se presenta una estrategia biocatalítica de resolución cinética dinámica para la síntesis asimétrica de aminas atropisoméricas a partir de heterobiaril aldehídos. En este caso, la labilización del eje estereogénico es inducida por el propio sustrato, permitiendo la interconversión de sus atropisómeros bajo las condiciones de reacción. La acción selectiva de una serie de aminotransferasas comerciales, así como de variantes modificadas genéticamente transforma preferentemente uno de los atropisómeros, desplazando el equilibrio hacia la formación de aminas con quiralidad axial configuracionalmente estables y con alto enantioenriquecimiento. En conjunto, los resultados obtenidos demuestran el potencial de la biocatálisis y de las estrategias dinámicas para el acceso eficiente y selectivo a compuestos heterobiarílicos con quiralidad axial, ampliando las herramientas disponibles para la síntesis atroposelectiva de moléculas de interés en química sintética y química biológica.

Author dc:creator

• Coto Cid, Juan Manuel

Advisors dc:contributor.advisor

• Gonzalo Calvo, Gonzalo de
• Fernández Fernández, Rosario Fátima

Statement dc:rights

• Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language.iso

eng

Handle dc:identifier.uri

https://hdl.handle.net/11441/187667

OAI identifier oai:identifier

oai:idus.us.es:11441/187667