Nuevos derivados del aldehído podofílico, ciclolignano citotóxico selectivo

[ES] Podofilotoxina y ciclolignanos relacionados son compuestos que se utilizan como agentes anticancerosos y como precursores para el desarrollo de nuevos fármacos. Uno de estos derivados es el aldehído podofílico (9-desoxi-9-oxo-α-apopicropodofilato de metilo), un ciclolignano no lactónico obtenido por nuestro grupo de investigación que presenta interesantes propiedades citotóxicas selectivas frente a cáncer de colon, lo que le ha convertido en nuestro “cabeza de serie” para la búsqueda y preparación de nuevas series de compuestos con actividad citotóxica selectiva. Así, en este trabajo de tesis doctoral se aborda la preparación de nuevos derivados del aldehído podofílico por modificación de los grupos funcionales presentes en las posiciones C-9 y C-9’. Se han preparado compuestos que presentan distintas combinaciones de aldehído, imina o amina en C-9 y éster o amida en C-9’, utilizando como metodologías sintéticas la esterificación con derivados bromados en medio básico, la aminolisis de la lactona de podofilotoxina y diferentes reacciones de aminación reductora de aldehídos. Además, y puesto que la hibridación es una estrategia muy utilizada para la obtención de nuevos agentes quimioterápicos, se ha preparado una nueva familia de híbridos de ciclolignanos derivados del aldehído podofílico y purinas diferentemente funcionalizadas. Ambos fragmentos se han unido a través de la posición C-9’ del lignano, que incluye una función éster, y del nitrógeno N-9 (N-7) de la purina, utilizando para ello espaciadores dibromados alifáticos o aromáticos y diferentes estrategias sintéticas en función de si el espaciador se une primero al ciclolignano o a la purina. Igual que para los compuestos anteriores, se han preparado híbridos que presentan aldehído, imina o amina en C-9. Los compuestos sintetizados han sido evaluados como citotóxicos frente a diferentes líneas celulares neoplásicas humanas (A-549, MB-231 y HT-29), mostrando, en general, una potencia citotóxica igual o superior a la del “cabeza de serie” y algunos una interesante selectividad frente a HT-29. Se ha evaluado, además, el efecto de los análogos no híbridos sobre el ciclo celular y la capacidad de alteración de los microtúbulos en células HT-29, demostrándose la existencia de dos mecanismos de acción diferentes para compuestos con estructuras muy similares.

Author

• Rojo Manteca, María Victoria

• Tesis y disertaciones académicas
• Universidad de Salamanca (España)
• Tesis Doctoral
• Academic dissertations
• Aldehídos
• Aldehydes
• Antineoplásticos
• Antineoplastic agents
• Cáncer
• Cancer

Identifier

hdl:10366/76563

OAI identifier oai:identifier

oai:gredos.usal.es:10366/76563