Immunogenität und Expression verschiedener Tumor-assoziierter Antigene bei Brustkrebspatientinnen

In vorherigen Arbeiten wurde gezeigt, dass Brustkrebspatienten ein natürlich entstandenes anti-tumorales Memory T Zell Repertoire aufweisen, das im Knochenmark angereichert ist. Auch konnte nachgewiesen werden, dass spezifische Memory T Zellen bei der Tumor-Abstoßung eine wichtige Rolle spielen. Die Feinspezifität des anti-tumoralen Memory T Zell Repertoires bei Brustkrebspatienten ist nicht bekannt und sollte in der vorliegenden Arbeit bestimmt werden. Hierzu wurden Knochenmarkproben von Brustkrebspatienten (n = 51) gegenüber einer großen Bandbreite unterschiedlicher Tumor exprimierter Antigene anhand einer, für Memory T Zell Antworten adaptierten, IFN- ELISpot Analyse untersucht. Neben bekannten Peptiden (n = 13) wurden auch neu definierte Peptide (n = 16) aus beschriebenen und aus bisher nicht als Tumor-assoziiert beschriebenen Antigenen verwendet. Bei 68% der Patienten konnte eine spezifische Immun-Reaktivität gegen Tumor-assoziierte Antigene nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich, dass jedes der getesteten Antigene zu einer Reaktivität führte, wobei es deutliche Unterschiede in der relativen Häufigkeit dieser Reaktivität gab. Bei gesunden Spendern wurden deutlich weniger Memory T Zellen mit spezifischer Reaktivität gegenüber den gleichen Antigenen gefunden. Die Frequenzen der spezifischen T Zellen bei Patienten erwiesen sich als signifikant höher als bei gesunden Spendern. Immun-Reaktivitäten gegenüber nicht Malignitäts-assoziierten Antigenen zeigten dagegen bezüglich der Anzahl spezifischer T Zellen keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten und gesunden Spendern. Ferner konnte kein Hinweis auf eine Assoziation zwischen der Expression der Antigene im Tumorgewebe und der Immun-Reaktivität von Knochenmark T Zellen gefunden werden. Heparanase, eine bisher nicht als Tumor-assoziiertes Antigen beschriebene endo--D-Glukuronidase, die eine besondere Bedeutung für die Invasivität von Tumoren hat, erwies sich als besonders immunogen. Über Heparanase-Peptid Tetramer Analysen konnten in allen untersuchten Patienten mehr Heparanase spezifische T Zellen als bei gesunden Spendern identifiziert werden. Spezifisch aktivierte Knochenmark T Zellen von Brustkrebspatienten waren in der Lage Heparanase transfizierte Tumorzellen spezifisch zu erkennen und zu lysieren. Ein Vergleich der Reaktivitäten von normalen Spendern und Brustkrebspatienten legte den Schluss nahe, dass die Immun-Reaktivität gegenüber zehn bestimmten Antigenen wahrscheinlich durch den eigenen Tumor induziert wurde. 50% dieser, für das anti-tumorale Memory besonders wichtigen Antigene, wurden durch in dieser Arbeit neu definierte HLA-A2 restringierte Peptide repräsentiert.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2005

Author dc:creator

• Sommerfeldt, Nora

Contributors dc:contributor

• Volker (Prof. Dr.), Schirrmacher

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http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/5745

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