Die Entwicklung des myokardialen Hypertrophiebildes im Magnetokardiogramm und die Veränderungen unter dem AT1-Antagonisten Losartan in einem transgenen Rattenmodell

Ziel dieser Arbeit war es, Aussagen über das elektrische Remodeling der myokardialen Hypertrophieentwicklung an doppeltransgenen Ratten (Überexpression von humanen Renin und Angiotensinogen) mit Hilfe der Magnetokardiographie (MKG) zu treffen, und die Veränderung unter Losartantherapie zu detektieren. Das elektrische Remodeling beschreibt die stattfindenen Veränderungen von Ionenkanälen und damit die Beeinflussung von Ionenflüssen. Die Herzhypertrophie wird klinisch erst spät erkannt. Durch frühzeitige Diagnose kann der Hypertrophie meist auf medikamentösem Wege entgegengewirkt und so die Endorganschädigung (z.B. an Herz, Nieren, Gehirn) reduziert werden. Dadurch kann die Lebensqualität und die Prognose des Patienten gebessert werden. In dieser vorliegenden Arbeit wurden die magnetischen Signale des Herzens mittels MKG an insgesamt 20 doppeltransgene Ratten (dTGR) und 7 Sprague-Dawley-Ratten (Kontrollgruppe) im Alter von 4, 5 und 7 Wochen gemessen. Von den dTGR wurden 12 ohne medikamentöse Therapie und 8 unter medikamentöser Therapie mit Losartan untersucht. Die doppeltransgenen Ratten entwickelten auf der Basis ihrer Überexpression an humanen Renin und Angiotensinogen eine arterielle Hypertronie, eine myokardiale Hypertrophie und als Beispiel für Endorganschäden Nierenschäden. Dies wurde mittels Blutdruckmessung, der Echokardiographie und der Albuminurie nachgewiesen. Als Parameter für die magnetokardiographische Beschreibung der Hypertrophie im MKG kristallisierten sich der Inhomogenitätsindex (IHi), die Addition der absoluten Werte des Maximums und Minimums der Magnetfeldstärken (max-min) und der Winkel, welcher durch die Positionen der Extrempunkte und durch die rechts-links Linie des Torsos bestimmt wurde, heraus. Die verwandten Zeitintervalle (QRSGesamt: 0-20 ms, RSpitze: 8-12 ms, STT: 20-25 ms, TEnde: 60-70 ms) wurden zur Unterscheidung von De- und Repolarisationsvorgängen ausgewählt. Das magnetokardiographische Hypertrophiebild trennte sich von dem Normalbild zu Beginn (4. Woche) hochsignifikant durch Repolarisationsveränderungen, insbesondere im IHi und max-min in STT und im IHi und Winkel bei TEnde. Grundlage hierfür liegt in der Wirkungen von Angiotensin II. Es verursacht eine Zunahme der Dispersion der kardialen Repolarisation und inhibiert in ventrikulären Rattenmyozyten den transienten K+-Auswärtsstrom. Dies bewirkt eine Zunahme der Aktionspotentialdauer und die Repolarisationszeit wird verlängert. In den sich anschließenden MKG-Messungen setzten sich die Repolaristionsstörungen fort. In der Depolarisationsphase (QRSGesamt und RSpitze) trennten der IHi und max-min hochsignifikant, und der Winkel signifikant in QRSGesamt dTGR von den SD. Pathophysiologischer Hintergrund kann die Größenzunahme der Kardiomyozyten sein, die die Intensität der Magnetfeldstärke erhöht. Angiotensin II wirkt dabei als Wachstumsfaktor. Ebenfalls beeinflusst Angiotensin II die elektrophysiologische Ebene über Veränderungen der aktiven und passiven Eigenschaften des Myokards wie z.B. der Leitungsgeschwindigkeit, der Gap junction-Verteilung und der Ionenkanalexpression. Es resultiert eine Zunahme der Depolarisationszeit. Durch die Applikation des AT1-Antagonisten Losartan fanden Veränderungen im magnetokardiographischen Bild der Hypertrophieentwicklung statt. Dadurch näherten sich zum Studienende die Losartangruppe (dTGR/Los) den gesunden Kontrolltieren an. Nur der IHi in QRSGesamt unterschied sich. Die Wirkung von Losartan zeigte sich auch im direkten Vergleich zwischen dTGR und dTGR/Los, die sich in der Repolarisationsphase (STT und TEnde) bei den Parametern IHi, max-min und Winkel signifikant voneinander unterschieden. Die Therapie mit AT1-Antagonisten verhindert bzw. vermindert somit das elektrische Remodeling im Rahmen der Hypertrophieentwicklung. Angiotensin II wirkt dabei hauptsächlich über den AT2-Rezeptor u.a. durch Hemmung der Wachstumsfaktor- induzierte Proliferation, der Supprimierung der Myozytenhypertrophie und der Verminderung des Wachstums von kardialen Fibroblasten. AT1-Antagonisten modifizierten auch K+-Kanäle und wirken so direkt auf das elektrische Remodeling ein. Dieser Arbeit konnte zum ersten Mal ein magnetokardiographisches Hypertrophiemodell an der Ratte aufgestellen. Anhand dieses Modells ist es möglich, pharmakologische Einflüsse auf das elektrische Remodeling, z.B. mit einem AT1-Antagonisten (Losartan), zu untersuchen.

Author dc:creator

• Gruner, Konstanze

• magnetocardiography
• myocardial hypertrophy
• AT1-antagonism
• electrical remodeling

Licence dc:rights.uri

• http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen

Language dc:language

ger

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10571

OAI record oai:identifier

https://refubium.fu-berlin.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arefubium.fu-berlin.de%3Afub188%2F6372